丙醛酸的应用

概述^[1-2]

丙醛酸又叫3-氧代丙酸，可作为合成乐伐替尼的原料。

制备方法^[1]

丙醛酸的合成可通过如上图所示的许多不同的途径来实现。每种途径从本领域熟知的代谢前体开始或从甘油(也是一种代谢产物或用于微生物有机体生长的碳源)开始。

应用^[2]

丙醛酸可用于合成乐伐替尼。乐伐替尼(E7080)是由日本卫材株式会社(Eisai)研发的口服多受体酪氨酸激酶抑制剂，为甲状腺癌、肝癌、非小细胞肺癌以及其他实体瘤的潜在治疗药。2013年2月，乐伐替尼获得FDA授予的孤儿药认定，用于治疗滤泡性、髓样、未分化和转移的或局部晚期甲状腺乳头状癌。2015年2月13日，乐伐替尼又获FDA批准用于放射性碘难治性分化型甲状腺癌的治疗。

CN201811052548.5提供一种成本低廉，操作简便的乐伐替尼的合成方法。技术方案如下：

包括两个中间体6-甲酰胺基-7-甲氧基-4-氯喹啉和1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲的合成，具体步骤如下：

中间体6-甲酰胺基-7-甲氧基-4-氯喹啉的合成过程如下：

(a)将4-氰基-3-羟基苯胺溶于极性惰性溶剂中，在碱和相转移催化剂作用下与碳酸二甲酯反应合成4-氰基-3-甲氧基苯胺，具体反应如下：

(b)将步骤a合成得到的4-氰基-3-甲氧基苯胺溶于醇溶液中，加热至回流，然后滴加丙醛酸合成肟，具体反应如下：

(c)在步骤b反应结束后直接加入多聚磷酸，在一定条件下发生关环反应，合成6-氰基-7-甲氧基-4-喹啉酮，具体反应如下：

(d)将步骤c中合成得到的6-氰基-7-甲氧基-4-喹啉酮与氯化亚砜进行氯代反应，合成6-氰基-7-甲氧基-4-氯啉酮，具体反应如下：

(e)将步骤d中合成得到的6-氰基-7-甲氧基-4-氯啉酮在酸性条件下水解合成6-甲酰胺基-7-甲氧基-4-氯喹啉，具体反应如下：

中间体1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲的合成过程如下：

(f)将4-羟基-2-氯苯胺与溴化氰在冰浴条件下反应合成4-羟基-2-氯氰化苯胺，具体反应如下：

(j)将步骤f中的反应物与环丙基溴发生里特反应，合成合成1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲，具体反应如下：

(h)将步骤e合成得到的6-甲酰胺基-7-甲氧基-4-氯喹啉与步骤g合成得到的1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲在碱性条件下反应合成乐伐替尼

主要参考资料

[1] [中国发明] CN201480062789.1 由可再生资源生产化合物的高产路线

[2] [中国发明] CN201811052548.5 一种乐伐替尼的合成方法