头孢他啶二盐酸盐的药理作用

背景及概述^[1-2]

头孢他啶属于第三代头孢类抗生素，于1978年被发现，1983年，英国葛兰素公司首先将其开发上市。1992年，头孢他啶在我国首次上市，1993年被正式列入我国基本药物目录。经过10多年的临床应用验证，头孢他啶具有抗菌谱广、耐酶等特点，它对铜绿假单胞菌的抗菌活性较强，被广泛用于治疗各种中、重度感染，是治疗感染革兰阴性菌危重患者的首选药物。目前，文献报道制备头孢他啶有2种不同的方法：种方法是以7-氨基头孢烷酸(7-ACA)为起始母核，在三甲基碘硅烷(TMSI)的作用下与吡啶反应，得到7-APCA二盐酸盐，该二盐与头孢他啶侧链酸活性酯反应，得到头孢他啶叔丁酯，该叔丁酯再经水解等步骤得到头孢他啶五水合物，五水合物与碳酸钠混合制成针剂原料药。第二种方法是以7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷烯酸对甲氧基苄酯(GCLE)为起始母核，与碘化钾反应，得到头孢他啶中间体7-苯乙酰氨基-3-碘甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯，该中间体与吡啶进行亲核取代等一系列反应得到目标产物。头孢他啶二盐酸盐可作为制备头孢他啶制剂的原料。

药理作用^[3]

头孢他啶二盐酸盐为第三代头孢菌素。对大肠埃希菌、肺炎杆菌等肠杆菌科细菌和流感嗜血杆菌、铜绿假单胞菌等有较强抗菌活性。对于细菌产生的大多数β-内酰胺酶比较稳定，故其对上述革兰阴性杆菌中多重耐药酶株仍可具抗菌活性。肺炎球菌、溶血性链球菌等革兰阳性球菌对本品较敏感，但本品对葡萄球菌仅具中度活性，肠球菌和耐甲氧西林葡萄球菌则往往对本品耐药。本品对消化链球菌等厌氧菌具有一定抗菌活性，但对脆弱拟杆菌抗菌差。

药代动力学^[3]

口服不吸收。注射后，体内分布广。成人单次静脉滴注和静脉注射本品1g后，血药峰浓度(C_max)分别可达70～72μg/mL和120～146μg/mL。消除半衰期(T_1/2β)为1.5～2.3小时。给药后在多种组织和体液中分布良好，也可透过血-血脑屏障，脑膜有炎症时，脑脊液内药物浓度可达同期血药浓度17%～30%。血浆蛋白结合率为5%～23%。

本品主要自肾小球滤过排出，静脉给药后24小时内以原形自尿排出给药量84%～97%，胆汁排出量少于给药量的1%。

适应证^[3]

头孢他啶二盐酸盐用于革兰阴性杆菌所致的肺炎及下呼吸道感染、腹腔内和胆道感染、复杂性尿路感染和严重皮肤软组织感染等。对于由多种耐药革兰杆菌引起的免疫缺陷者感染、医院内感染以及革兰阴性杆菌或铜绿假单胞菌所致中枢神经系统感染尤为合适。

不良反应^[3]

偶见皮疹和胃肠道不适，罕见头痛、休克、血象改变、肝功能检验值改变，少尿、蛋白尿；肠道菌群改变引起的口炎、念珠菌病，维生素B、K缺乏症；大剂量静注罕见血管痛、血栓静脉炎。

药物相互作用^[3]

头孢他啶二盐酸盐遇碳酸氢钠不稳定，不可与之配伍；用药期间及用药后1周内不宜饮酒。

注意事项^[3]

头孢他啶二盐酸盐对青霉素过敏或过敏体质者、肾功能障碍患者慎用。长期试用可导致二重感染。妊娠、哺乳期妇女慎用。

用法与用量^[3]

静注或静滴，成人一次1～2g，病重时可增至一日4g，每日2～3次；小儿一次(30～80)mg/kg，每日2～3次。

制剂与规格^[3]

注射剂：0.5g，1g，1.5g。

制备^[1]

1）中间体7-APCA(6)的制备

向1000mL三颈瓶中加入二氯甲烷240mL，将氮气通入液面下，控制气体流速，加入7-ACA40g(0.147mol)、六甲基二硅胺烷48mL、三甲基氯硅烷(TMSCl)0.1mL，升温回流8h。降温至0℃，加入40mLN，N-二乙基苯胺，搅拌15min，加入三甲基碘硅烷(TMSI)36mL，控制温度在10～15℃，反应3h。控温0℃以下，在30min内缓慢滴加吡啶40mL，10～15℃反应2h。降温至5℃，加入偏重亚硫酸钠0.6g，缓慢滴加适量甲醇和2mol·L-1盐酸，搅拌20min，静置，分层。控温在5℃以下，水层加入360mL丙酮，滴加三乙胺至混浊，养晶20min，用三乙胺调pH值2.8～3.0，加入100mL丙酮，养晶搅拌1h。过滤，用100mL丙酮洗涤，真空干燥，得7-APCA(6)46.8g，纯度99.0%，收率83.2%。

2）头孢他啶叔丁酯(8)的制备

向500mL反应瓶中加入150mL二氯甲烷、20mL甲醇、0.2g(1mmol)偏重亚硫酸钠和0.2g(0.6mmol)四丁基溴化铵，于5℃以下，加入20g(52mmol)7-APCA30g(63mmol)头孢他啶侧链活性酯(7)，滴加三乙胺15mL，5～10℃反应10h。过滤，用二氯甲烷淋洗，至母液无色，真空干燥，得头孢他啶叔丁酯(8)27.5g，收率76.4%。

3）头孢他啶二盐酸盐(9)的制备

向250mL反应瓶中加入18mL甲酸、12mL浓盐酸，降温至0～5℃，约30min加入头孢他啶叔丁酯20g(29mmol)，搅拌15min，升温至15～20℃，保持此温度反应3h。降温至0～5℃，缓慢滴加丙酮80mL，加毕，继续搅拌5min，加入0.2g活性炭，搅拌10min，过滤，将滤液倾入500mL反应瓶中，控制温度在15～20℃，缓慢滴加210mL丙酮，降温至10℃，养晶0.5h，抽滤，用50mL丙酮分两次洗涤晶体，于30℃真空干燥3h，得头孢他啶二盐酸盐(9)16.8g，收率81.6%。

主要参考资料

[1] CN201510104265.0一种注射用头孢他啶粉针制剂

[2] 头孢他啶的合成工艺改进

[3] 口腔临床药物手册