四硫化四砷的药动学

背景及概述^[1]

化学式As4S4。分子量427.93。有两种变体。α-型为深红色有光泽单斜晶体，比重3.506，转型温度267℃。β-型为黑色晶体，熔点307℃，沸点565℃。高温时着火。不溶于水，溶于碱，可被硝酸分解。极微溶于热二硫化碳和苯中。天然产物称“雄黄”。将等摩尔的元素砷与硫在氮气氛中熔融或由三氧化二砷与硫代硫酸钠共融而得。用以制颜料和烟火，也用于印染工业。。

外观

药动学^[2]

原子分光光度法测定As4S4小鼠单次灌胃后血砷浓度以及组织、排泄物中总砷含量。以3P97软件进行药动学参数估算。结果小鼠单次灌胃As4S4的药-时变化符合一房室模型，吸收不完全，消除较慢，其消除半衰期9~12h。口服给药后砷在小鼠体内分布广泛，主要分布在体脂、毛、皮、肝、肾、脾和子宫。砷主要从粪、尿排泄。结论小鼠灌胃As4S4血中和组织中能达到一定浓度，但是吸收有限，因而相对较为安全。消除半衰期较长，值得注意。

相关研究^[3-5]

1)研究四硫化四砷在抗急性早幼粒细胞白血病中诱导细胞凋亡的分子机制。应用cDNA微矩阵技术检测四硫化四砷作用前后NB4细胞基因表达图谱。筛选出有差异表达的与细胞凋亡相关蛋白类基因，合成相应的引物，用RTPCR方法检测口服四硫化四砷的急性早幼粒细胞白血病(APL)患者缓解前后外周血细胞凋亡相关蛋白类基因的表达，分析四硫化四砷诱导早幼粒细胞凋亡的途径。结果：通过基因微矩阵技术分析发现，四硫化四砷作用NB4细胞有差异表达的细胞凋亡相关蛋白类基因包括编码凋亡蛋白酶活化因子基因(Apaf1)，比值为2.910；编码细胞凋亡相关蛋白PNAS2基因，比值为0.420。RTPCR检测口服四硫化四砷APL患者缓解前后外周血Apaf1比值2.33，caspase9比值3.21，PNAS2比值0.99。结论：四硫化四砷对NB4细胞的细胞凋亡效应主要涉及两个基因表达的改变：细胞凋亡蛋白酶活化因子(Apaf1)基因的表达上调和细胞凋亡相关蛋白PNAS2基因表达的下调。APL患者PNAS2基因表达没有明显的改变，可能与使用其他药物的影响有关。Apaf1和caspase9表达相应的增高提示，四硫化四砷诱导APL细胞凋亡可能是通过以线粒体介导的凋亡通路为主的活化途径，而不是通过死亡受体途径。

2）利用BALB/C裸鼠和人卵巢癌细胞株SKOV3建立裸鼠皮下移植瘤，探讨四硫化四砷在卵巢癌组织中的抑瘤作用及机制。建立卵巢癌SKOV3裸鼠皮下移植瘤模型，按照给药剂量(50mg/kg和100mg/kg)及肿瘤生成大小(3mm×3mm和10mm×10mm)将裸鼠随机分成小剂量早期治疗组、大剂量早期治疗组、小剂量治疗组和大剂量治疗组，分别予四硫化四砷隔日灌胃，并设裸鼠生理盐水对照组。观察四硫化四砷对肿瘤的生长的影响；RT-PCR法及Westernblotting法检测四硫化四砷对肿瘤组织中Bcl-2/Bax蛋白和mRNA表达的影响。结果各组裸鼠一般情况良好。小剂量早期治疗组、大剂量早期治疗组和大剂量治疗组的抑瘤率分别为84.98%、87.55%和74.25%，与小剂量治疗组的35.19%相比，差异均有统计学意义(P<0.05)。RT-PCR显示肿瘤组织Bcl-2mRNA表达下调和BaxmRNA表达上调，Westernblotting显示其Bcl-2蛋白表达降低和Bax蛋白表达增加。结论四硫化四砷可以抑制卵巢癌裸鼠皮下移植瘤的生长，并诱导卵巢癌细胞凋亡。其作用机制可能与凋亡调控基因Bcl-2/Bax表达的改变有关。

3）探讨四硫化四砷(As4S4)对荷NB4细胞SCID小鼠生存期的影响。34只荷NB4细胞腹水瘤的SCID小鼠均分为2组：治疗组给予As4S4悬液(100mg/kg)腹腔内注射，隔日1次，共3次；对照组同法给予5g/L甲基纤维素溶液。观察2组小鼠的生存期。结果：治疗组小鼠的生存期为(22.44±6.77)d，比对照组((16.27±2.34)d)明显延长(P<0.01)；As4S4治疗过程中无明显的毒副作用，小鼠最终死于NB4细胞增殖所致的腹水。结论：As4S4可抑制SCID小鼠体内NB4细胞的增殖，延长荷瘤小鼠的生存期。

主要参考资料

[1] 化学词典

[2] 四硫化四砷动物药动学研究

[3] 四硫化四砷诱导急性早幼粒细胞凋亡的机制

[4] 四硫化四砷对裸鼠卵巢癌皮下移植瘤生长的影响

[5] 四硫化四砷对荷NB4细胞SCID小鼠生存期的影响