托格列净

降糖药物 SGLT-2抑制剂临床评价生物活性靶点体外研究体内研究托格列净试剂级价格

托格列净

CAS号:1201913-82-7
英文名:TOFOGLIFLOZIN
中文名:托格列净
CBNumber:CB92667680
分子式:C22H26O6.H2O
分子量:404.46
MOL File:1201913-82-7.mol

托格列净化学性质

储存条件 :Store at -20°C
溶解度 :DMF: 30 mg/ml; DMSO: 30 mg/ml; Ethanol: 30 mg/ml; Ethanol:PBS (pH7.2)(1:20): 0.05 mg/ml
形态 :A crystalline solid
颜色 :White to off-white

托格列净性质、用途与生产工艺

降糖药物托格列净是由日本中外制药(Chugai)研发的一种SGLT-2抑制剂类2型糖尿病治疗药物，曾用名CSG452，这是一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂，优势在于药物的选择性更高，CSG452通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收及诱导血液中过多的葡萄糖排泄进入尿液而发挥降糖作用。
目前，中外制药正在日本开展III期临床试验，评价该药用于2型糖尿病治疗的疗效及安全性。该化合物具有一种不依赖于胰岛素的独特作用机制，除了能够改善空腹血糖及餐后血糖，还具有低风险的低血糖诱发事件，同时对体重减轻有明显效果。据估计，该药有望成为一种新兴的口服降糖药。
2012年10月30日日本中外制药（Chugai）与日本兴和（Kowa）株式会社及法国制药巨头赛诺菲（Sanofi）签署了授权协议，将该公司初始化合物SGLT2抑制剂CSG452（托格列净）授权给后2家公司。目前，CSG452处于临床开发，用于2型糖尿病的治疗。瑞士制药巨头罗氏（Roche）拥有兴和的大多数股权。
根据协议，中外制药、兴和、赛诺菲将共同开发CSG452，同时兴和及赛诺菲将根据各自的品牌名提交上市许可申请（MAA），中外制药则负责生产产品向这2家公司供货，同时将获得来自兴和及赛诺菲的里程碑款项。

图1为托格列净结构式。
SGLT-2抑制剂 2013年美国审批通过第一个SGLT-2抑制剂降糖药物卡格列净（Canagliflozin），该药由强生公司研发。
【作用机制】SGLT-2（type 2 Sodium Glucose co-Transportersinhibitor，SGLT2 ）是一种跨膜蛋白，主要分布在肾脏近曲小管，将葡萄糖从肾小管液转运入肾小管细胞内，约占肾脏重吸收葡萄糖的90%。SGLT-2抑制剂通过抑制肾糖重吸收以促进尿糖排泄，使平衡朝着能量消耗的方向移动，从而降低体内血糖，且没有体重增加和低血糖风险，是一类治疗糖尿病的新型药物。
【不良反应】SGLT2抑制剂药物最常见的不良反应为服药者尿路感染的几率增加。如患者使用Canagliflozin尿道感染发病率增加，特别是女性2型糖尿病患者阴道念珠菌感染的几率增加。
【上市药物】2014年上半年是SGLT2抑制剂类降糖药物丰收的半年。2014年1月美国FDA审批通过百时美施贵宝/阿斯利康共同研发糖尿病药物达格列净（Dapagliflozin）上市，该药为SGLT-2抑制剂。这是FDA审批通过的第二个SGLT-2抑制剂类降糖药物。除此以外，2014年欧盟审批一个SGLT-2抑制剂类降糖药物Dapagliflozin/二甲双胍复合剂型上市，日本审批通过三个SGLT-2抑制剂类降糖药物上市，即托格列净（Tofogliflozin）、艾格列净（pragliflozin）、鲁格列净（Luseogliflozin）上市。
有关SGLT-2抑制剂降糖药物托格列净的研发公司，专利情况，作用机制，临床评价等信息由Chemicalbook晓楠编辑整理。
临床评价为了评估不同剂量托格列净的有效性、安全性及耐受性，由日本中外制药 Ikeda 博士组织进行了一项二期临床试验，相关研究结果发表于近期发表在 Diabetes,Obesity and Metabolism 杂志上。
这是一项为期12周的多中心、随机、双盲、平行分组、安慰剂对照的跨国临床试验，饮食及运动血糖控制不佳或饮食运动疗法联合二甲双胍治疗的糖尿病患者纳入这项研究中。根据服用剂量随机分为托格列净2.5mg组，5mg组，10mg组，20mg组，40mg组及安慰剂对照组。研究的主要终点是第12周HbA1c相较基线的下降水平。
研究发现，除2.5 mg以外的托格列净治疗组中，受试者 HbA1c 的水平呈现剂量依赖性降低，40mg组下降最多，约0.56%，同时伴随着尿液中葡萄糖排泄量的增加。此外，患者的体重和空腹血糖水平也出现剂量依赖性降低。而且，受试者还伴随着葡萄糖耐受的改善，血压水平的降低。
研究还发现，合并二甲双胍治疗并不会对托格列净的疗效产生影响。至于药物的不良反应，虽然受试者平均酮体水平有轻微升高，但酮体比值并未出现异常。在整个临床试验期间，治疗组与安慰剂组不良事件的发生率相似，并未出现死亡或与托格列净治疗相关的严重不良事件，因严重不良事件退出研究的病例更为罕见，与安慰剂组持平，各治疗组均不超过2例。
饮食和运动疗法对糖尿病患者来说可能相当困难，而托格列净在降低血糖的同时还能减轻体重，亦不存在明显副作用，其显示出的良好潜力或许能为糖尿病患者带来福音，但仍需更大规模样本的研究来进一步明确其疗效与风险。
生物活性 Tofogliflozin (CSG 452) 是一种新型的sodium-glucose co-transporter 2(SGLT2)抑制剂，对hSGLT2和hSGLT1的IC50值分别为2.9 nM和8444 nM。
靶点
Target Value
hSGLT2
(Cell-free assay) 2.9 nM
体外研究
Tofogliflozin是一种有效的、选择性的SGLT2抑制剂，其对SGLT2的选择性是对SGLT1的2900倍。Tofogliflozin可浓度依赖性地抑制葡萄糖进入小管上皮细胞。tofogliflozin抑制高糖诱导的ROS产生，MCP-1能够诱导小管上皮细胞的凋亡，诱导NAC抗氧化。
体内研究单药口服给药在Zucker糖尿病大鼠中能够降低血糖水平，增加生脏葡萄糖清除率。用Tofogliflozin连续处理4周，能够显著地改善db/db小鼠的葡萄糖耐受性。而losartan没有次效果。Tofoglifozin的处理可减少db/db小鼠中的葡萄糖重吸收阈值，增加UGE、减少PG；Tofogliflozin的处理可显著地、剂量依赖性地提升总的beta细胞数量。说明阻止了beta细胞的降低。Tofogliflozin抑制血浆中葡萄糖和糖化的Hb、维持胰脏beta细胞的质量和血浆胰岛素水平。