延胡索乙素

CAS号:6024-85-7
英文名:TETRAHYDROPALMATINE HYDROCHLORIDE
中文名:延胡索乙素
CBNumber:CB7208634
分子式:C21H26ClNO4
分子量:391.89
MOL File:6024-85-7.mol

熔点 :222-223 °C (decomp)
形态 :Solid
颜色 :White to off-white
CAS 数据库 :6024-85-7(CAS DataBase Reference)

中枢神经抑制药
延胡索乙素(dl-THP，tetrahydropalmatine) 又名四氢巴马汀，四氢掌叶防已碱。镇痛作用比哌替啶、吗啡弱，但成瘾性小，较一般解热镇痛药强。对慢性持续性钝痛效果较好，对创伤或手术后疼痛或晚期癌痛的镇痛效果较差。延胡索乙素盐酸盐是延胡索的主要活性物质，通过拮抗纹状体多巴胺D2受体诱导大鼠低血压和心动过缓。对肠胃系统及肝胆系统引起的疼痛有显著疗效，亦可缓解临产阵痛、头痛、脑震荡头痛等。还用于消除烦躁、焦虑等精神紧张状态及医治神经衰弱性失眠症。
理化性质无色或淡黄色片状结晶，无臭，味微苦。熔点147—149℃。遇光色渐变深。极易溶于乙醚、氯仿，溶于乙醇，几乎不溶于水或碱溶液。其盐酸盐和硫酸盐都溶于水。是外消旋体。有效的是左旋体，名叫颅痛定。熔点147℃。含结晶水的熔点115℃。有关延胡索乙素的理化性质、来源、制备方法、药理作用、临床应用、应用注意是由Chemicalbook的丁红编辑整理。（2015-10-23）
来源延胡索乙素属于异喹啉类生物碱。是从中药延胡索块茎中提取的一种生物碱。延胡索，多年生草本，高10～20厘米。块茎球形。地上茎短，纤细，稍带肉质，在基部之上生1鳞片。基生叶和茎生叶同形，有柄;茎生叶为互生，2回3出复叶，第2回往往分裂不完全而呈深裂状，小叶片长椭圆形、长卵圆形或线形，长约2厘米，先端钝或锐尖，全缘。总状花序，顶生或对叶生;苞片阔披针形;花红紫色，横着于纤细的小花梗上，小花梗长约6毫米; 花萼早落; 花瓣4，外轮2片稍大，边缘粉红色，中央青紫色，上部1片，尾部延伸成长距，距长约占全长的一半，内轮2片比外轮2片狭小，上端青紫色，愈合，下部粉红色;雄蕊6，花丝连合成两束，每束具3花药;子房扁柱形，花柱细短，柱头2，似小蝴蝶状。果为蒴果。花期4月。果期5～6月。生于山地或草丛中，主产浙江、河北、山东、江苏等地。

图1为延胡索
生产延胡索乙素目前主要原料有元胡(延胡索)、千金藤、黄叶地不容、黄藤、夏天无等，都是提取延胡索乙素的优质原料。
制备方法 1.由巴马汀为原料制得，反应式如下：
2.以延胡索为原料
（1）苯提酸碱处理法
延胡索粗粉以10%氨水润湿，苯浸泡1周后以2% 盐酸萃取酸水液放置，析出沉淀，过滤，沉淀热水溶解，过滤，滤液氨水碱化，乙醚萃取，乙醚液蒸干，于残留物中加三氯甲烷-乙醇混合液结晶，过滤，片状结晶为延胡索乙素。此法属传统工艺，利用延胡索乙素在碱性下游离，再用有机溶剂提取，提取液酸化后延胡索乙素溶于酸水中，杂质溶于有机溶剂中达到分离纯化目的，利用生物碱酸中溶解碱中游离的性质分离，但最后用结晶法分离，得到的产品收率不会高。
（2）醇提酸碱处理柱层析法
延胡索以甲醇提取，5%乙酸水溶解，溶液以氨水碱化，乙醚萃取，乙醚层放置，滤去沉淀，滤液以 5% 氢氧化钠溶液萃取，乙醚液浓缩，残留物以氧化铝柱层析，乙醚，氯仿洗脱，乙醚液部分浓缩，反复结晶，得结晶物，即含延胡索乙素。此法利用生物碱酸中溶解碱中游离的性质分离萃取得到半成品，然后再用柱层析分离结晶，得到的产品收率相对较高。
（3）超临界二氧化碳提取法
粒度以CO2为萃取剂，以70% 的量的乙醇为夹带剂，萃取压力20MPa，温度 55～50～45 ℃。超临界二氧化碳分离过程的原理是利用超临界二氧化碳对某些特殊天然产物具有特殊溶解作用，利用超临界二氧化碳的溶解能力与其密度的关系，即利用压力和温度对超临界二氧化碳溶解能力的影响而进行的。在超临界状态下，将超临界二氧化碳与待分离的物质接触，使其有选择性地把极性大小、沸点高低和分子量大小的成分依次萃取出来。当然，对应各压力范围所得到的萃取物不可能是单一的，但可以控制条件得到最佳比例的混合成分，然后借助减压、升温的方法使超临界流体变成普通气体，被萃取物质则完全或基本析出，从而达到分离提纯的目的，所以超临界流体二氧化碳萃取过程是由萃取和分离组合而成的。
（4）大孔吸附树脂法
延胡索水提液通过已处理好的大孔吸附树脂，用水洗至洗脱液无色后以95% 乙醇洗脱，浓缩洗脱液，结晶即可，可用 40% 乙醇先洗脱干扰成分，便于分离，且保护了色谱柱，但其它生物碱可能被洗脱，实际生产中根据需要进行取舍。
3.以千金藤为原料
醇提酸溶碱沉法
千金藤粗粉以含0.5% 硫酸的80% 乙醇湿润，浸泡提取3次，提取液调pH6～7，过滤，滤液浓缩至糖浆状，过滤，滤液以氨水调碱性，过滤，沉淀以10倍量0.5 mol·L－1盐酸液溶解，过滤，滤液浓缩结晶，得精品。此法工艺简单，利用生物碱在酸碱性条件下的溶解性分离，得到的产品含量不高，杂质过大，很难得到纯品。
4.以黄藤为原料
提碱沉还原法
黄藤粗粉以1%醋酸浸渍，酸液加入7% 量的氯化钠以氨气调pH9过滤得沉淀，干燥后以乙醇回流，乙醇液加盐酸调pH2～3，沉淀，过滤，沉淀以硫酸，锌还原，过滤白色沉淀溶于75% 乙醇中，过滤，滤液加氨水调pH8.5～9，过滤，得白色晶体。利用生物碱的酸中溶解碱中游离的性质得到巴马汀，然后还原得到产品。
5.以黄叶地不容为原料
（1）醇提酸溶碱沉法：黄叶地不容粗粉以95%乙醇回流提取2次，每次2h，浓缩，过滤，滤液用4%酒石酸捏溶，残渣酸水洗涤，合并滤液，以乙醚萃取2次，酸液以浓氨水调pH7，析出沉淀，用乙醚提3次，结晶物干燥，醚液合并浓缩，加乙醇析出结晶，以氯仿溶解、过滤，滤液浓缩，加乙醇析出结晶，反复重结晶得左旋延胡索乙素。此法也是利用生物碱的酸溶碱沉的性质，有机溶剂除杂，反复结晶，收率较低，产品纯度也不高。
（2）醇提结晶法：广西地不容块根粗粉，以乙醇回流4 次，合并乙醇液、浓缩，放置，析出结晶、过滤、干燥，得四氢巴马汀。此法用醇提取，浓缩，结晶，工艺很简单，较难得到高纯度的产品，反复结晶，收率也较低。（3）苯提萃取柱层析法：取地不容根粉1kg，以0.615% 碳酸钠润湿2h，然后以苯浸泡3d，共3次，合并3次苯液以盐酸萃取，酸液以碳酸钠碱化，碱化液以氯仿萃取浓缩氯仿液得17.5 g总碱，总碱溶于35ml 丙酮中，放置2h，析出白色结晶，结晶母液加苯2.5 ml，析出柱状结晶，过滤，氧化铝柱层析，得千金藤素。此法利用生物碱的酸溶碱沉的性质，氯仿萃取得到总碱，再以柱层析法得到产品，属于经典的生物碱分离方法，能得到高纯度的产品，而且收率也较高，适合工业化应用。
6.以夏天无为原料
（1）超临界 CO2萃取法
工艺过程如下: 取药材粗粉，以氨水碱化，置HA-9508型超临界CO2萃取仪3 L提罐中提取，萃取压力35MPa，萃取温度60 ℃，分离Ⅰ压力10 MPa，分离Ⅱ压力5MPa，分离温度45 ℃，提取率接近90%。有效成分含量高，杂质少。
（2）阳离子交换法
夏天无粗粉50g，加入0.5% 盐酸浸泡24 h，至生物碱提取完全，通过阳离子交换树脂后，以水、乙醇依次洗脱，将树脂晾干，再以pH10的含氨水的乙醇液回流，提取液浓缩，80 ℃下干燥。
7.半合成工艺
（1）盐酸巴马汀硼氢化钾还原法
盐酸巴马汀20g，置于三颈瓶中，加入800g甲醇加热溶解，加入硼氢化钾，室温下反应，蒸去三分之二甲醇后，加水搅拌，析出白色结晶，抽滤、水洗。
（2）盐酸巴马汀镍还原法
盐酸巴马汀1份，活性镍粉1份，乙醇钠0.2 份，乙醇10 份投入高压反应釜中，密封，通氢换气3 次，然后通氢气至4.5MPa，搅拌、升温，控制釜内温度于85～90 ℃ 反应2h，降温至50 ℃ ，排气，压出釜内物料并滤除活性镍，得滤液，浓缩回收1/2 乙醇后，冲入热蒸馏水，放置，结晶，过滤，得粗品，精制得成品。
（3）黄藤素氢化法
10倍量70% 乙醇加入适量黄藤素，水溶煮沸全溶后，加入1∶5 的硼氢化钾反应。
（4）盐酸巴马汀锌粉还原法
盐酸巴马汀-水-浓硫酸 = 1∶10∶0.5(W ∶V ∶V ) ，加热全溶后，1h内分次加入1倍量锌粉，不断搅拌加热3h，使还原完全，冷却，加浓氨水碱化，析出固体，用氯仿提取，氯仿液用无水碳酸钾干燥后浓缩，最后加入适量酒精，所得四氢巴马汀用氯仿酒精混合液重结晶，mp．148～149 ℃，产率60%。
以上还原法主要有硼氢化钾，镍，锌还原3种方法。硼氢化钾金属复氢化物具有四氢硼离子(BH4－) 的复盐结构，具有亲核性，可向羰基中带正电的碳原子进攻，继而发生氢负离子转移而进行还原。镍，锌还原属于催化氢化法，在催化剂存在下，有机化合物( 底物) 与氢或其它供氢体发生的还原反应称为催化氢化。
药理作用 1.镇痛麻醉作用
本品镇痛作用与中枢多巴胺受体活动有关，左旋四氢巴马汀可加强电针镇痛强度和延长电针镇痛后效应作用。四氢巴马汀可能通过阻断 D1 多巴胺受体使脑内纹状体亮氨酸脑啡肽含量增加，而产生镇痛作用。
2.对脑缺血再灌注损伤的保护作用
L-THP 对缺血性脑损伤中的神经元具有保护作用，同时有研究发现L-THP 在脑血管缺血再灌注过程中降低了内皮细胞的ICAM-1 表达，L-THP 显著减少缺血再灌注损伤引起的神经元凋亡与其抑制钙离子聚集有关。L-THP 能降低脑缺血时小鼠脑组织Glu含量，降低Glu /GABA 比值，这可能是L-THP 在脑缺血时脑保护作用的机制之一，为其用于临床脑缺血治疗提供一定依据。
3.对血小板聚集性的抑制作用
dl-THP( 15、7． 5mg·kg－ 1) 静脉注射对大鼠实验性脑血栓形成有明显的抑制作用，dl-THP 对二磷酸腺苷、花生四烯酸和胶原诱导的兔血小板聚集均有抑制作用，并呈剂量依赖关系，其余作用可能是通过拮抗钙离子的作用而产生。
4.抗溃疡病抑制胃酸分泌
含有去氢延胡索甲素及小量乙素，原阿片碱的提取物，对于胃、十二指肠溃疡病效果明显，临床应用延胡索配制其他中药口服，对胃、十二指溃疡及胃痛、胃酸过多有治疗作用，延胡索全碱具有抗大白鼠幽门结扎性溃疡，水浸应激性溃疡和组胺溃疡作用，对醋酸溃疡虽有抑制，而对利血平溃疡无效。dl-THP 使组胺的量效曲线非平行右移，且最大泌酸反应下降，提示为非竞争性抑制。
5.抗肿瘤作用
dl-THP 在高浓度时对体外瘤细胞有杀伤作用。
6.对成瘾药物的戒断作用
左旋四氢巴马汀缓解吗啡，海洛因等阿片类药物及苯丙胺，甲基苯丙胺等毒品戒断症状的药理作用，对药物精神依赖性的影响研究，为应用其治疗阿片类药物成瘾及其戒断、防复吸领域提供了实验依据。
临床应用 1.静脉注射dl-THP 对室上性心动过速(SVT)的电生理效应该药明显延长 A-H 间期、房室结有效不应期和房室结文氏周长 , 对窦房结功能无明显影响 , 它延长旁路前传时间及旁路前传有效不应期, 明显延长心房有效不应期,防止程序电刺激诱发SVT有效率77.8 %。
2.抗心律失常作用
（1）治疗心房颤动，如风湿性心脏瓣膜病、冠心病、高血压病。
（2）对阵发性室上性心动过速：dl -THP 静注对快速型室上性心律失常具有迅速转复或减慢心室率作用 ,尤其对阵发性房颤具有较高的转复成功率,用药后心率减慢与用药前比较有显著性差异, 且无严重副反应。
3.降压作用
dl -THP 有效好的降压效果 ,收缩压及舒张压均显著降低 , 而且作用持久。其降压机理是通过抑制平滑肌细胞膜上存在的电压依赖性钙通道而舒张血管, 并且可能与 dl -THP 对α受体的阻滞作用有关。
4.治疗顽固性呃逆。
5.治疗剧烈咳嗽。
6.dl -THP 穴位注射辅助治疗小儿秋季腹泻。
7.中西医结合治疗顽固性神经性头痛。
8.dl -THP 治疗血管神经性头痛。
应用注意 1.一般治疗量不抑制呼吸，也未见成瘾，但大剂量对呼吸也有一定的抑制作用。
2.偶有眩晕、乏力、恶心和嗜睡，有时引起锥体外系症状。
3.孕妇慎用。