阿塞那平

概述中间体合成路线合成路线药理学药效学药动学适应证用法与用量特殊人群药物相互作用不良反应参考文献阿塞那平试剂级价格

阿塞那平

CAS号:65576-45-6
英文名:Asenapine
中文名:阿塞那平
CBNumber:CB5879263
分子式:C17H16ClNO
分子量:285.772
MOL File:65576-45-6.mol

阿塞那平化学性质

沸点 :357.9±42.0 °C(Predicted)
密度 :1.231
储存条件 :Store at +4°C
溶解度 :DMSO:50.0(Max Conc. mg/mL);174.97(Max Conc. mM)
形态 :A solid
酸度系数(pKa) :9.50±0.20(Predicted)

安全信息

毒害物质数据 :65576-45-6(Hazardous Substances Data)

阿塞那平性质、用途与生产工艺

概述阿塞那平（Asenapine）是一种多靶点的非典型抗精神病药物，对于精神分裂症的阳性症状、阴性症状及认知缺陷症状均有很好的治疗效果，具有极低的锥体外系副反应倾向。该药物的商品名为Saphris。它最初由国际欧加农公司发现，后来经先灵葆雅公司对该药物进行申请上市，2009年8月14 日，美国FDA批准了其上市请求，用于成年人精神分裂症、狂躁症或与I型双向情感障碍混合发作的紧急治疗。现该药物属于默克公司的重要产品。
中间体合成路线
阿塞那平具有多条合成路线，但大多已有专利保护，５－氯－２－苯氧基苯乙酸，是其重要非专利保护路线的关键中间体。
合成路线关于阿塞那平的合成方法，研究参考国内外相关文献，对相关反应条件进行了改进，使收率由原来的 1% 提高到3.5% ，以 2，5-二氯苯乙酮为主要原料，经过醚化、氧化、水解、合环、还原、开环等步骤得到目标化合物。具体合成路线如左下所示：
药理学阿塞那平治疗精神分裂症（Schizophrenia）和双相障碍（Bipolar disorder）的确切机制仍未十分清楚，可能与多巴胺D2和5-羟色胺 2A（5-HT2A）的拮抗作用有关。阿塞那平与多种多巴胺、5-羟色胺、去甲肾上腺素（Norepinephrine，NE）受体和组胺受体亚型有高度亲和力，对N-甲基- D-天冬氨酸（NMDA）和α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸（NMPA）受体亦有亲和力。
药效学阿塞那平对D2和5-HT2A受体有拮抗作用。对5-羟色胺1A（5-HT1A）、5-HT1B、5-HT2A、5-HT2B、5-HT2C、5-HT5、5-HT6、5-HT7（抑制常数（Ki ）分别为 2.5、4.0、0.06、0.16、0.03、1.6、0.25 和0.13 nmol?L－1）， D1、D2、D3、D4、肾上腺素能α1、肾上腺素能α2受体（Ki分别为 1.4、1.3 、0.42、1.1、1.2 和1.2 nmol/L以及组胺 H1受体有较高的亲和力（Ki为1.0 nmol/L）；对组胺2（H2）受体有中度的亲和力（Ki为6.2 nmol/L）；对毒蕈碱胆碱受体（Muscarinic cholinergic receptor，M 受体）没有明显的亲和力（对M1的Ki为8 128 nmol/L）。
药动学阿塞那平舌下给药后，吸收迅速，平均达峰浓度（Cmax）为4 ng/m L，在0.5～1.5 h内血药浓度达到峰值。舌下给药剂量为5 mg时，其绝对生物利用度为35％。当把剂量从5 mg增加到 10 mg（1日2次）时，剂量增加了2倍，而其对应的吸收程度和最大浓度并没有呈线性增加（1.7倍）。口服给药时，阿塞那平的绝对生物利用度更低。阿塞那平分布迅速，分布容积为20～25 L/kg，血浆蛋白结合率为95％。给予1日2次的剂量后3 d内达到稳态浓度。阿塞那平经醛糖酸化代谢，并通过细胞色素 P450酶（主要为 CYP1A2）氧化代谢，平均消除半衰期为24 h，50％的阿塞那平从尿中排泄，40％从粪便中排泄。
适应证精神分裂症：用于成人急性精神分裂症的治疗。
双相障碍：用于成人急性躁狂或伴有双相Ⅰ型障碍（Bipolar Ⅰdisorder）混合发作的治疗。
用法与用量不要吞咽或咀嚼阿那塞平舌下片，应放在舌下至完全溶解。在几秒钟内将溶解至唾液内。给药后10 min内应避免进食和饮水。（1）精神分裂症：推荐的起始和目标剂量为 5 mg 舌下含服，每日 2 次。（2）双相障碍：推荐的起始剂量为 1 次 10 mg 舌下含服，每日2次。如果发生不良反应可减至每次5 mg。
特殊人群孕妇及哺乳妇女应慎用，对于儿童其安全性和有效性尚未确定。肾功能损害者无需调整剂量。严重肝功能损害者禁用。阿塞那平可增加患有老年痴呆精神疾病患者的死亡率，尚未批准用于老年痴呆性精神病的治疗。
药物相互作用阿塞那平与其他作用于中枢神经系统的药物或酒精合用时应慎用。由于阿塞那平对肾上腺素能α1受体的拮抗作用，可增强某些抗高血压药的作用。阿塞那平不宜与氟伏沙明（Flu-voxamine，CYP1A2 抑制剂）和帕罗西汀（Paroxetine，CYP2D6抑制剂）合用。
不良反应阿塞那平治疗精神分裂症常见的不良反应有静坐不能、口腔味觉减退和嗜睡。治疗双相障碍的患者时有静坐不能、体重增加、眩晕、EPS不良反应发生。另外，阿塞那平可引起恶性综合征、迟发性运动障碍、高血糖、白细胞减少、QT 间期延长、癫痫发作、认知障碍、自杀企图、吞咽困难，应用时应密切监测。其可产生体重增加、高泌乳素血症的几率较低，并且对葡萄糖或血脂代谢的改变较少。
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