杠柳毒苷

背景及概述毒性研究药代动力学稳定性制备方法药理作用及应用主要参考资料杠柳毒苷试剂级价格

杠柳毒苷

CAS号:13137-64-9
英文名:Periplocoside
中文名:杠柳毒苷
CBNumber:CB51179472
分子式:C36H56O13
分子量:696.82
MOL File:13137-64-9.mol

杠柳毒苷化学性质

熔点 :205°C
沸点 :610.7°C (rough estimate)
比旋光度 :D20 +32°
密度 :1.1241 (rough estimate)
折射率 :1.7500 (estimate)
储存条件 :under inert gas (nitrogen or Argon) at 2-8°C
溶解度 :DMSO : 250 mg/mL (358.77 mM; Need ultrasonic)
形态 :powder
酸度系数(pKa) :12.89±0.70(Predicted)
颜色 :White
水溶解性 :7.937g/L(cold water)

安全信息

毒性 :LD in rabbits, rats (mg/kg): 10, 480 s.c. (MacKeith)

杠柳毒苷性质、用途与生产工艺

背景及概述香加皮（CortexPeriplocae）为萝藦科植物杠柳的干燥根皮，又称北五加皮、杠柳皮、臭五加、山五加皮、香五加皮等，主产于山西、河南、河北、山东、甘肃、湖南等地，辽宁、吉林、内蒙古、江苏、四川等地。春、秋二季均可采挖，趁鲜时以木棒敲打至破裂，并使根皮和木质部分离，抽去木心，阴干或晒干，药材呈卷筒状、槽状或不规则块片状，长3～10cm，直径1～2cm，厚2～4mm。外表面灰棕色或黄棕色，栓皮易成片状脱落；内表面黄白色或淡红棕色，有细纵纹。质地疏松而脆，易折断；断面黄白色，不整齐。有浓厚香气，味苦，稍有麻舌感。其为中国的传统中药，味辛苦、性温，有毒，归肾、肝、心经，具有祛风湿、强筋骨的功效，主要用于风寒湿痹、腰膝酸软、心悸气短、下肢水肿等，近年来临床上常用于慢性充血性心力衰竭的治疗。香加皮的主要化学成分为杠柳毒苷（Periplocin）、C21甾体苷、4-甲氧基水杨醛、β-谷甾醇等。近年来研究显示香加皮提取物及其中一些化学成分可抑制肝癌、肺癌、食管癌、膀胱癌、宫颈癌、乳腺癌等多种癌细胞的生长。主要强心成分杠柳毒苷为甲型强心苷，具有与毒毛旋花子苷类似的作用，表现为起效迅速，持续时间短，无蓄积作用等特点。
杠柳毒苷又名杠柳苷G、萝藦毒苷（periplocin，periploside G），是一种具有甾核和不饱和五元内酯环结构的甲型强心苷，是香加皮治疗慢性充血性心力衰竭和心脏性浮肿的有效成分之一，分子式为C36H56O13，相对分子质量为696，其化学结构式含杠柳苷元- D-(加拿大麻糖)-D-(葡萄糖)。作为治疗心衰中药香加皮的主要强心成分，杠柳毒苷具有作用速度快，持续时间短等特点。既往研究表明杠柳毒苷可明显抑制人肝癌SMMC-7721细胞的增殖，使细胞周期停滞在G2/M期，并能够诱导SMMC-7721细胞凋亡，杠柳毒苷还具有抑制食管鳞癌细胞TE-1、TE-10、TE-13、Eca-109及乳腺癌MCF-7增殖的活性。
毒性研究小鼠灌胃给予杠柳毒苷后，83和103mg/kg剂量组7～19d体重显著高于对照组，而66mg/kg组则与对照组无差别，且雄性出现体重增加的现象早于雌性这可能与杠柳毒苷在体内的作用相关，并提示性别也是影响结果的因素之一，即性激素的分泌等与性别相关的因素可能影响杠柳毒苷在体内的处置过程。
杠柳毒苷腹腔注射给药小鼠LD50实验中10.78mg/kg组动物未见死亡，若将其作为腹腔给药小鼠的MTD，那么可以粗略估算出杠柳毒苷的小鼠生物利用度F=腹腔注射MTD/灌胃MTD=10. 47%。
杠柳毒苷腹腔注射给药对豚鼠心率有较大影响，32只出现心电异常的豚鼠中有29只先出现心率减慢的情况，并且心率异常率与剂量呈正性关系，提示在出现心率明显减慢后应密切注意杠柳毒苷中毒导致心电异常的可能。
杠柳毒苷灌胃给药小鼠在66 83和103mg/kg剂量下没有死亡；在20.65、17.55、14.92、12.68和10.78mg/kg 5个剂量下，杠柳毒苷腹腔给药小鼠死亡率分别为100%、70%、60%、10%和0%；在0.58、0.46、0.37、0.30和0.24mg/kg 5个剂量下，豚鼠心电异常率分别为80%、64.3%、30.8%、23.1%和7.7% 。因此，杠柳毒苷灌胃给药小鼠MTD为103mg/kg；杠柳毒苷腹腔注射给药小鼠LD50为15. 20mg/kg；杠柳毒苷引起豚鼠半数出现心电异常的剂量为0. 39mg/kg。
药代动力学 吸收：口服药物的吸收主要在小肠部位。通过对 158 种药物的研究表明，鼠小肠吸收模型与人类小肠吸收模型相似，用鼠小肠吸收模型所得的数据能够有效应用于人类小肠吸收的预测。通过肠囊外翻法对杠柳毒苷的小肠吸收进行了初步研究，杠柳毒苷在不同浓度下未发现饱和现象，其吸收速率常数Ka 和表观吸收系数Papp基本保持不变，因此杠柳毒苷在小肠的吸收机制为被动扩散。
分布：组织分布实验结果表明，大鼠静脉给药杠柳毒苷后，各组织中杠柳毒苷的质量浓度由高到低依次为肝＞血＞肾＞心＞肺＞脾＞脑。给药2 min后，杠柳毒苷能较快分布到除脑以外的各组织，并且在血流灌注充分的肝、肾、心中质量浓度较高。脑中各时间点均未测到杠柳毒苷，这可能与杠柳毒苷极性偏强，不易透过血脑屏障有关。2 min时心与血浆中杠柳毒苷质量浓度之比为0.2，10 min时比值升高为0.3，20 min时比值升高为2.2。给药后，血流灌注充分的肝、肾等组织中杠柳毒苷质量浓度随时间迅速减少，其衰减趋势与血浆相似，表明其在这些组织的分布与血流灌注有密切关联。
代谢：杠柳毒苷在肠菌（大鼠/人体）作用下，代谢迅速, 生成了代谢产物杠柳次苷。
排泄：杠柳毒苷原形在尿液中排泄率很低，灌胃给药后3d内尿液中原形排泄率约为0.06%，静注给药排泄率约为1.64%，且尿液中也没有发现杠柳次苷和杠柳苷元；将尿液用盐酸调节pH至1并于35℃水解24h后测定水解产物杠柳苷元，再换算为杠柳毒苷的排泄率，灌胃给药后3d内尿液中排泄率约0.44%，静注给药排泄率约5.94%，较原形排泄率有很大提高，说明杠柳毒苷可能在体内发生结合反应后经尿液排泄，除了杠柳毒苷外，还有以杠柳苷元为母核的结合产物，如与葡萄糖苷酸、硫酸等的结合物。杠柳毒苷在粪便中主要的排泄形式是杠柳次苷，灌胃给药后粪便中杠柳毒苷原形含量并不高，而有较大比例的杠柳次苷随粪便排出，应该是杠柳毒苷被肠道菌群代谢所致；静注给药后0～12h的粪便中也测到了杠柳次苷，推测是杠柳毒苷经胆汁排泄至十二指肠，又被肠道菌群代谢。鼠尾静脉注射杠柳毒苷后，药物原形的胆汁排泄速度迅速，21h内平均从胆汁中共回收给药剂量的76.13%，没有发现明显的代谢产物，说明杠柳毒苷经胆汁主要以原形排泄。杠柳毒苷以口服方式给药，3d内在尿和粪便中累积排泄量占给药总量的12.85%；以静注方式给药，3d内排泄量占给药总量的13.27%。
稳定性模拟消化液的pH值是影响杠柳毒苷稳定性的重要因素。杠柳毒苷在pH=1.2的模拟空腹胃液环境中不稳定，水解产物为脱去糖基部分（D-加拿大麻糖和D-葡萄糖）的杠柳苷元，在其他模拟消化液环境中6h内稳定。这主要是由于糖苷键在较强的酸性环境中发生了水解反应。胃蛋白酶与胰蛋白酶对杠柳毒苷的稳定性没有显著影响，这是由于酶具有特异性，蛋白酶只能水解蛋白与多肽中的肽键，而不能水解杠柳毒苷中的糖苷键。杠柳毒苷在不同pH值的模拟消化液中的稳定性差异也表明在口服给药时，存在以原形或水解产物吸收入血的可能。
制备方法方法1：一种杠柳毒苷的制备方法，包括以下步骤：
1）将杠柳根或茎在预定温度下烘干，并将烘干的杠柳根或茎粉碎以获得杠柳根或茎粉末；
2）将预定重量的杠柳根或茎粉末中放入容器中，并将预订量的乙醇溶液加入容器中搅拌混合，获得杠柳根或茎粉乙醇混合液；
3）对杠柳根或茎粉乙醇混合液进行超声提取后，放冷至室温，并过滤及合并滤液浓缩至干后，得杠柳毒苷。
方法2：一种杠柳毒苷的制备方法，包括如下步骤：
1）香加皮药材的提取：以体积百分比浓度为40％～80％的乙醇或40％～100％的甲醇为提取溶剂，对香加皮进行提取，提取后蒸去溶剂，加水过滤或离心，得澄清的香加皮水溶液；
2）大孔树脂吸附分离：香加皮水溶液经大孔树脂吸附，用10％～95％乙醇梯度洗脱，收集各洗脱部位，浓缩后分别进行薄层层析，用强心苷专用显色剂显色，收集合并含有强心苷的部位；
3）高效液相制备分离：将强心苷部位用反相色谱柱进行高效液相制备，以体积比为 30～60∶70～40的甲醇∶水，或15～40∶85～60的乙腈∶水为流动相，同步采用紫外检测器于217～220nm监视流出曲线以指导产品收集，收集液经浓缩干燥后得到杠柳毒苷。
药理作用及应用作为治疗心衰中药香加皮的主要强心成分，杠柳毒苷具有作用速度快，持续时间短等特点。既往研究表明杠柳毒苷可明显抑制人肝癌SMMC-7721细胞的增殖，使细胞周期停滞在G2/M期，并能够诱导SMMC-7721细胞凋亡，杠柳毒苷还具有抑制食管鳞癌细胞TE-1、TE-10、TE-13、Eca-109及乳腺癌MCF-7增殖的活性。
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化学性质溶于甲醇、DMSO 来源于香加皮
用途用于含量测定/鉴定/药理实验等
药理药效:有强心和抗肿瘤活性