GDC-0853

生物活性靶点体外研究体内研究 GDC-0853 试剂级价格

GDC-0853

CAS号:1434048-34-6
英文名:GDC-0853
中文名:GDC-0853
CBNumber:CB33142405
分子式:C37H44N8O4
分子量:664.8
MOL File:1434048-34-6.mol

GDC-0853化学性质

沸点 :936.3±65.0 °C(Predicted)
密度 :1.42±0.1 g/cm3(Predicted)
储存条件 :Store at -20°C
溶解度 :DMF:20.0(Max Conc. mg/mL);30.08(Max Conc. mM)
DMSO:17.0(Max Conc. mg/mL);25.57(Max Conc. mM)
DMSO:PBS (pH 7.2) (1:2):0.33(Max Conc. mg/mL);0.5(Max Conc. mM)
Ethanol:5.0(Max Conc. mg/mL);7.52(Max Conc. mM)
形态 :A crystalline solid
酸度系数(pKa) :13.15±0.10(Predicted)

GDC-0853性质、用途与生产工艺

生物活性 Fenebrutinib (GDC-0853)是一种有效的、选择性的非共价BTK抑制剂，对BRK的Ki值为0.91 nM。对BTK的IC50值是对其他3种脱靶激酶的100倍以上。（Bmx :153倍, Fgr: 168倍, Src:131倍）。

靶点

Target	Value
BTK (Cell-free assay)	0.91 nM(Ki)
BTK C481R (Cell-free assay)	1.3 nM(Ki)
BTK C481S (Cell-free assay)	1.6 nM(Ki)
BTK T474M (Cell-free assay)	3.4 nM(Ki)
BTK T474I (Cell-free assay)	12.6 nM(Ki)

体外研究

用1 μM GDC-0853在广谱性人源激酶库中进行生化筛选发现，在286种脱靶激酶中，GDC-0853仅对其中3种具有抑制作用，而且GDC-0853对BTK的选择性/效力远大于对这三种激酶的选择性（Bmx，Fgr，Src）。GDC-0853可抑制B细胞BCR信号和单核细胞FcγR信号。GDC-0853与BTK结合的平均停留时间为18.3 ± 2.8小时。GDC-0853可抑制细胞中WT BTK和C481S突变体的自身磷酸化。在体外，用GDC-0853处理慢性淋巴细胞白血病细胞，然后予以BCR信号刺激，GDC-0853处理可降低BTK磷酸化水平、减弱下游靶标如PLCγ2, AKT和ERK的激活。GDC-0853抑制依赖于NF-κB的转录、减少其激活并阻止细胞迁移。在细胞内，GDC-0853对EGFR和ITK没有抑制作用，也不影响T细胞受体的激活。
体内研究
在大鼠中，通过腹腔注射给予其0.2 mg/kg或通过口服给予1 mg/kg GDC-0853，检测其药代动力学特征：GDC-0853具有适度中等的清除率(CL=27.4 mL/min/kg)、生物利用度良好（F=65%）、分布容积（Vd）为5.42 L/kg，半衰期 (t _1/2 ) 为2.2小时。GDC-0853在狗中也同样具有良好的药代动力学特征：半衰期为3.8小时，Cl _p =10.9 mL/min/kg，V _d 2.96 L/kg，口服生物利用度高，这使得GDC-0853在狗体内进行的毒理学实验能达到走狗的暴露。在大鼠和狗中，GDC-0853耐受良好。GDC-0853能有效在动物模型中治疗类风湿性关节炎和其他B细胞或骨髓细胞介导的自身免疫病。在人体单次上升剂量给药实验(0.5 mg-600 mg)和多次上升剂量给药实验(250 mg BID-500 mg QD)中（给药时间14天），GDC-0853耐受良好，无严重副作用和剂量限制毒性。GDC-0853吸收良好，具有线性、剂量比例药代动力学特征。在Sprague-Dawley大鼠中，GDC-0853或其他结构多样的BTK抑制剂的给药（7天或更长时间）会导致胰腺病变，发生多灶性胰岛中心出血、炎症、纤维化和含色素巨噬细胞，邻近小叶外分泌腺泡细胞萎缩、退化和炎症反应，而类似反应没有在小鼠或狗中发现（即使将浓度提升），该反应是SD大鼠物种特异的。。