达泊西汀原料

概述理化性质药理作用合成方法适应证用法与用量不良反应禁忌达泊西汀原料试剂级价格

达泊西汀原料

CAS号:119356-77-3
英文名:Dapoxetine
中文名:达泊西汀原料
CBNumber:CB00133956
分子式:C21H23NO
分子量:305.41
MOL File:119356-77-3.mol

达泊西汀原料化学性质

熔点 :48 - 49°C
沸点 :454.4±38.0 °C(Predicted)
密度 :1.081±0.06 g/cm3(Predicted)
储存条件 :-20°C Freezer
溶解度 :Chloroform (Slightly), DMSO (Slightly, Heated), Methanol (Slightly)
形态 :Solid
酸度系数(pKa) :8.38±0.50(Predicted)
颜色 :White to Pale Beige
CAS 数据库 :119356-77-3(CAS DataBase Reference)

达泊西汀原料性质、用途与生产工艺

概述早泄是最普遍的男性性功能障碍之一，会对患者自尊及夫妻关系造成较大影响。三环抗抑郁药和氯丙咪嗪是最广泛的应用于治疗早泄的药物，除此之外还有肾上腺素受体拮抗剂、苯二氮平类药物、加巴喷丁等。5-羟色胺再摄取抑制剂是临床使用最广泛、疗效较确切、研究进展较快的早泄治疗药物。
达泊西汀(Dapoxetine)，化学名为（S）-（+）-N,N-二甲基-3-（奈基-1-氧基）-1-苯丙胺，是一种新型5-羟色胺再摄取抑制剂，为水溶性白色或灰白色粉末，其化学结构类似于抗抑郁药氟西汀，是唯一不含卤素原子的5-羟色胺再摄取抑制剂。中枢神经递质5-羟色胺（5-HT）和多巴胺以及它们的受体对射精调节起到重要作用，达泊西汀通过抑制5-HT转运体，能有效抑制5-HT再摄取，提高突触间隙5-HT浓度，激活突触后膜5-HT2C和5-HT1A受体，发挥延迟射精作用，从而有效控制男性的早泄症状。与其他5-羟色胺再摄取抑制剂相比，达泊西汀具有疗效好、半衰期短、副作用少等优点。

达泊西汀，商品名称必利劲，是目前第一个，也是唯一一个被FDA批准用于治疗早泄的药物。其特点是按需口服，起效快速，半衰期短，快速吸收1.5小时到达高峰，对原发性、继发性PE具有相似的疗效。研究显示,达泊西汀30mg、60mg在性交前1-3h服用，可提高早泄患者阴茎内射精潜伏期（IELT）2.5-3倍，在IELT<30s的患者中，可提高IELT3.4-4.3倍，同时射精控制力增强，满意度增加,苦恼降低。
理化性质白色结晶性粉末，无臭味甜，有吸湿性，在水中易溶，性质较稳定，熔点175~177℃。
药理作用达泊西汀是一种选择性5-羟色胺再吸收抑制剂。早泄可能是大脑性欲中心反应性过高所致，导致男性过早地射精。而大脑性欲中心存在着5-羟色胺和多巴胺之类的化学物质，它们能传导强烈的射精冲动，而达泊西汀能干扰上述化学物质，达到延迟射精时间的目的。
合成方法达泊西汀药物的合成方法有很多种，归结起来可分为两大类：第一大类是非手性的合成方法，即通过得到外消旋的达泊西汀或者其中间体，然后再进行拆分进而得到单一 S 构型的达泊西汀；第二大类是不对称合成方法，即通常是由金属催化或生物酶合成方法，不需要拆分直接合成S构型的达泊西汀。
1.非手性的合成方法
(1)以苯甲醛为原料合成达泊西汀以苯甲醛，乙酸铵和丙二酸经Mannich反应，然后通过N甲基化、成酯、还原、成醚，得到消旋的产物，进一步拆分得到手性达泊西汀。该方法起始原料苯甲醛和丙二酸价廉易得，但是化合物2的产率低，在合成过程中需要用到价格较贵的LiAlH4和 1-氟萘试剂。

图1为以苯甲醛为原料合成达泊西汀的路线
(2)以 1-萘酚为原料合成达泊西汀
以1-萘酚和3-苯基丙基溴反应，接着通过苄位自由基溴代、二甲胺取代得到消旋产物，通过拆分得到S构型达泊西汀。此路线的起始原料3-苯基丙基溴的价格较高，且溴化产率较低，存在一定的缺陷。3-苯基丙基溴也可以通过苯丙醇与二氯亚枫反应得到的3-苯基丙基氯来替代。

图2为以1-萘酚为原料合成达泊西汀的路线
(3)以(s)-3-氯苯丙醇为原料合成达泊西汀
以(S)-3-氯苯丙醇为起始原料，与1-萘酚反应生成醚，接着与甲磺酰氯和二甲胺一锅法反应，得到S构型的达泊西汀。该路线步骤比较少，不需要拆分直接得到达泊西汀，但是原料(S)-3-氯苯丙醇不宜购买，价格昂贵，反应条件比较苛刻。

图3为以(s)-3-氯苯丙醇为原料合成达泊西汀的路线
(4)以 3-氯苯丙酮为原料合成达泊西汀
以3-氯苯丙酮为起始原料，经还原，缩合，N甲基化，即得到外消旋化合物达泊西汀，再拆分得到S构型的达泊西汀。该路线中原料3-氯苯丙酮价格较贵，生产成本高。

图4为以 3-氯苯丙酮为原料合成达泊西汀的路线
2.不对称合成方法
(1)以N-Boc-(R)-苯基甘氨酸为原料合成达泊西汀
从 N-Boc-(R)-苯甘氨酸13出发，通过羧基还原为羟基、羟基甲磺酰化两步反应得到中间体14、再经氰化钠取代延长碳链、盐酸水解氰基为羧酸、还原羧酸后得到已知化合物10，最后通过两步反应得到目标产物达泊西汀。该路线的原料 N-Boc-(R)-苯基甘氨酸不易得且价格较高，并且用到价格昂贵的硼烷和剧毒品NaCN，总的反应步骤也较长。

图5为以N-Boc-(R)-苯基甘氨酸为原料合成达泊西汀的路线
(2)以(R)-1-苯基-1,3-丙二醇为原料合成达泊西汀
从(R)-1-苯基-1,3-丙二醇15出发，用对甲苯磺酰氯选择性保护一级羟基，再成醚、甲磺酰化、氨基取代反应，得到目标产物达泊西汀。该路线的手性原料 15 来源困难价格高。

图6为以(R)-1-苯基-1,3-丙二醇为原料合成达泊西汀的路线
适应证治疗男性早泄和勃起功能障碍，98%以上的人会自然提高勃起质量、勃起次数、勃起硬度，延长勃起时间，增加男女性爱高潮。
有关达泊西汀的概述、理化性质、药理作用、不良反应等是由Chemicalbook的丁红编辑整理。（2016-02-02）
用法与用量房事前20～30分钟口服，每次1粒，可不定日服用。空腹服用(尤其避免与高脂食物同服)效果更佳，使用前勿喝茶。使用者在具有性刺激状态下使用效果才显著。
不良反应其副作用主要是轻度头痛、恶心，不过这些副作用都是暂时的，很快会消失。
禁忌 1.少年、儿童及孕妇禁用。
2.对本品过敏者禁用。