西罗莫司

概述相关研究应用药理作用制备生物活性靶点体外研究体内研究西罗莫司试剂级价格

西罗莫司

CAS号:162635-04-3
英文名:Temsirolimus
中文名:西罗莫司
CBNumber:CB00125004
分子式:C56H87NO16
分子量:1030.29
MOL File:162635-04-3.mol

西罗莫司化学性质

熔点 :99-101°C
沸点 :1048.4±75.0 °C(Predicted)
密度 :1.21
闪点 :587.8℃
储存条件 :room temp
溶解度 :Soluble in chloroform, methanol.
酸度系数(pKa) :10.40±0.70(Predicted)
形态 :powder
颜色 :white to off-white
Merck :14,9142
InChIKey :CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N

安全信息

安全说明 :24/25
WGK Germany :3
RTECS号 :VE6257000
海关编码 :29349990
毒害物质数据 :162635-04-3(Hazardous Substances Data)

西罗莫司性质、用途与生产工艺

概述
替西罗莫司(temsirolimus)，又名西罗莫司酯化物,其是一种由惠氏医药(现己合并到辉瑞医药)研发用于治疗进展性肾癌的靶向性抗肿瘤药物，也是第一个治疗肾癌的靶向治疗药物，而且是唯一上市的特异性抑制mTOR激酶的药物。
相关研究
mTOR激酶是用于调节细胞增殖、生长和细胞存活的重要蛋白质。在体外研究中发现，替西罗莫司抑制mTOR激酶后导致一定的血管生长因子如血管内皮生长因子的水平下降，进而阻止新生血管的发展，结果导致癌细胞死亡。
应用
在我国，该药物目前尚未上市，但国外已经完成的各期临床试验结果显示，西罗莫司对晚期肾癌有较好的疗效，具有广阔的应用前景。
药理作用 mTOR是一种多功能激酶，属磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol3kinase，PI3K）蛋白激酶类家族，是PI3K／PKB（proteinkinaseB，蛋白激酶B，AKT）信号通路下游的一个效应蛋白，其底物主要控制与细胞生长和增殖密切相关的蛋白质的合成。肾透明细胞癌中普遍存在癌细胞内PI3K-AKT-mTOR信号传导通路的过度激活。
制备
1)坦罗莫司半成品的制备

将8.3g坦罗莫司粗品(纯度75.68％，西罗莫司3.47％，异构体16.48％，面积归一化法，下同)用25mL乙酸乙酯溶解后，上样于正相硅球填料柱(南京百赛生物色谱技术有限公司，下同，粒径5μm)，用乙酸乙酯：正庚烷混合溶剂体系进行梯度洗脱，0～10min，乙酸乙酯/正庚烷(v/v，下同)＝60：40，在10～100min，乙酸乙酯/正庚烷从60：40逐渐变化到100：0，系统温度为20℃，收集组分，30℃下减压浓缩至干，得到6.8g坦罗莫司半成品(纯度84.78％，西罗莫司0.02％，异构体13.23％)。

2)高纯度坦罗莫司的制备

将上述6.8g坦罗莫司半成品用21mL乙腈溶解后，上样于反相C18填料柱(日本大曹株式会社，下同，粒径5μm)，用乙腈：1mmol/L的甲酸水溶液(pH3.5)混合溶剂体系进行梯度洗脱，0～10min，乙腈/甲酸水溶液＝50：50，10～100min，乙腈/甲酸水溶液从50：50逐渐变化到80：20，系统温度为20℃，收集组分，30℃减压浓缩至少量，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，分离有机相，干燥，过滤，30℃下减压浓缩至干，得到4.9g高纯度坦罗莫司(纯度99.94％，西罗莫司未检出，异构体0.08％，其他单个杂质均<0.1％)。
生物活性 Temsirolimus (CCI-779, NSC 683864)是一种特定的mTOR抑制剂，在无细胞试验中IC50为1.76 μM。Temsirolimus 可诱导自噬和凋亡。
靶点
Target Value
mTOR
(Cell-free assay) 1.76 μM
体外研究
Temsirolimus抑制核糖体蛋白S6磷酸化,作用于PTEN阳性DU145细胞比作用于PTEN阴性PC-3细胞更有效,且抑制细胞生长，和细胞的克隆生存，这种作用存在浓度依赖性。 Temsirolimus按100 ng/mL剂量处理原代人淋巴细胞性白血病(ALL) 细胞，显著抑制增殖，且诱导凋亡。在 FKBP12存在时, Temsirolimus 有效抑制mTOR 激酶活性，IC50为1.76 μM, 与Rapamycin（IC50为1.74 μM）类似。Temsirolimus按纳摩尔浓度(10 nM 到<5 μM) 处理，通过FKBP12依赖机制，具有适度的选择性抗增殖活性，在低微摩尔浓度 (5-15 μM)时，可以完全抑制多种肿瘤细胞增殖，涉及FKBP12非依赖性的 mTOR信号阻断。Temsirolimus 按微摩尔而不是纳摩尔浓度 (20 μM)处理，显著降低全部蛋白质合成，也显著降低多聚核糖体的分解, 伴随着翻译延伸因子 eEF2和翻译起始因子eIF2A的磷酸化快速提高。
体内研究 Temsirolimus 按20 mg/kg 剂量腹腔注射，每周5天，显著延迟DAOY 移植瘤生长，与对照组相比，处理一周，延迟160%，处理两周，延迟240%。Temsirolimus按 100 mg/kg高剂量单独给药腹腔注射，一周内，诱导肿瘤体积衰退37%。 Temsirolimus 处理2两周，也延迟抗Rapamycin的U251移植瘤生长,延迟148%。Temsirolimus 作用于患Huntington疾病的小鼠模型，抑制mTOR，提高四种不同行为任务的表现，且降低聚合形成。 Temsirolimus处理8226, OPM-2,和 U266移植瘤的皮下生长，诱导显著的抗癌反应，这种作用存在剂量依赖性，作用于8226和 OPM-2移植瘤，ED50分别为20 mg/kg 和2 mg/kg，与抑制增殖和血管生长，诱导凋亡，和肿瘤细胞尺寸降低相关。每天按10 mg/kg剂量处理携带人ALL的NOD/SCID移植瘤模型，降低外周血膨胀和脾肿大。