98-96-4

为抗结核病药

以吡嗪和化合物（CAS:77287-34-4）为原料合成吡嗪-2-酰胺的一般步骤如下：在一个预先烘箱干燥的玻璃管中，加入吡嗪1a（100 mg，1.26 mmol）和过硫酸钾（683 mg，2.53 mmol），然后加入甲酰胺2a（2 mL）。将反应混合物加热至70℃。反应进程通过薄层色谱（TLC）监测。反应完成后，向混合物中加入饱和碳酸氢钠溶液（5 mL），随后用乙酸乙酯（3×5 mL）进行萃取。合并有机相，粗产物通过柱色谱法纯化，最终得到吡嗪-2-酰胺3aa，为白色结晶固体（122 mg，收率79%）。

参考文献：

[1] Tetrahedron Letters, 2017, vol. 58, # 50, p. 4709 - 4712

[2] Tetrahedron, 1985, vol. 41, # 19, p. 4157 - 4170

[3] Chemical Communications, 2002, # 21, p. 2496 - 2497

吡嗪酰胺是一种第二线抗结核药物，又称为吡嗪甲酰胺、氨甲酰基吡嗪、异烟酸胺，常温下为白色结晶性粉末，微溶于水，无臭，味微苦。对人型结核杆菌有较好 的抗菌作用，pH值介于5-5.5之间时，杀菌作用最强，尤其对处于酸性环境中缓慢生长的吞噬细胞内的结核菌效果最佳。吡嗪酰胺渗透入吞噬细胞后并进入结核杆菌 菌体内，菌体内的酰胺酶使其脱去酰胺基，转化为吡嗪酸而发挥抗菌作用。
在体内抑菌浓度12.5μg/ml，达50μg/ml可杀灭结核杆菌。在细胞内抑制结核杆菌的浓度比在细胞外低10倍，在中性、碱性环境中几乎无抑菌作用。
抑菌作用介于链霉素与对氨基水杨酸钠之间，毒性大，易产生耐药性,需与其它抗结核药物联合应用。
吡嗪酰胺在化学结构上与烟酰胺相似，通过取代烟酰胺而干扰脱氢酶，阻止脱氢作用，抑制结核杆菌对氧的利用，导致细菌不能正常代谢而死亡。
口服易吸收，广泛分布于全身组织和体液中，包括肝、肺、脑脊液，肾及胆汁。2小时后达血药高峰。脑脊液与血浓度相近、肝代谢，水解成呲嗪酸，为具有抗菌活 性的代谢物，继而羟化成为无活性的代谢物，经肾小球滤过后尿排泄。t1/2为8～10小时。可与其他抗结核药配合，用于一些复杂肺结核病例及结核性脑膜炎患者。

1,与别嘌醇、秋水仙碱、丙磺舒、磺吡酮合用，吡嗪酰胺可增加血尿酸浓度从而降低上述药物对痛风的疗效。因此上述药物与吡嗪酰胺合用时应调整剂量以便控制 高尿酸血症和痛风。
2,与乙硫异烟胺合用时可增强不良反应。
3,环孢素与吡嗪酰胺同用时前者的血浓度可能减低，因此需监测血浓度，据以调整剂量。
4,与异烟肼、利福平合用有协同作用、并能延缓耐药性的产生。

与其他抗结核药联合用于经一线抗结核药(如链霉素、异烟肼、利福平及乙胺丁醇)治疗无效的结核病。
本品仅对分枝杆菌有效。
吡嗪酰胺以往作为二线药，常用于其他抗结核药物治疗失败的复治患者。经大量临床研究表明：含本品的短程治疗方案适用于痰菌阳性的初治病例，—般应用 2～3 个月，此种方案可使治疗结束后，痰菌的复阳率明显降低。
本品目前已被公认为短程化疗中三联或四联方案的组成之—。

与其他抗结核药联合治疗，成人口服常用量为：每6小时按体重5-8.75mg/kg,或每8小时按体重6.7-11.7mg/kg，最高每日3g。
治疗异烟肼耐药菌感染时可增加至每日60mg/kg。
儿童慎用，必须使用的参考用量为：每日20-25mg/kg，分3次口服，最高每日2g，疗程一般2～3个月，不得超过6个月。

1.误服者立即予以洗胃、导泻。
2.治疗过程中出现肝功能损害者应停药，并给予护肝治疗。
3.有痛风发作者给予丙磺舒（羧苯磺胺）0.25g／次，每日3次口服，可促进尿酸的排泄。
4.有过敏者，给予抗组胺药物及肾上腺糖皮质激素治疗。

长期或大剂量使用该品易引起肝脏损害、血尿酸增高，还可引起胃肠道刺激及过敏反应。
发生率较高者：食欲减退、发热、异常乏力或软弱、眼或皮肤黄染(肝毒性)。
发生率较少者：畏寒、关节肿痛(尤其大趾、髁、膝关节)或病变关节皮肤拉紧发热(急性痛风性关节痛)。
应用本品疗程中血尿酸常增高，可引起急性痛风发作，须进行血清尿酸测定。
不良反应与剂量疗程有关，目前应用常规剂量后，不良反应已少见。
肝损害：每日服药3g时，约15％患者出现肝损害、肝肿大、压痛、转氨酶升高、黄疸等。目前采用每日1.5g，疗程3个月，肝毒性反应并不多见。
关节痛：PZA的代谢产物可抑制尿酸的排泄，引致高尿酸血症和痛风样表现，停药后可恢复。
胃肠道反应：食欲不振、恶心、呕吐。
过敏反应：偶见发热及皮疹，甚至可出现黄疸。
皮肤反应：个别对光敏感，皮肤暴光部位呈鲜红棕色。长期服药者，皮肤呈古铜色，停药后可渐恢复。
糖尿病患者服用吡嗪酰胺，血糖较难控制。