849217-68-1

卡博替尼(Cabozantinib)是由美国Exelixis 生物制药公司研发的新型分子靶向药物。2012 年11月29日美国食品药物管理局(FDA)批准卡博替尼用于不可手术切除的恶性局部晚期或转移性甲状腺髓样癌的治疗。
此外索拉非尼、凡德尼布、乐伐替尼也被美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于治疗晚期甲状腺癌。

体外生化和(或)细胞学分析显示，卡博替尼抑制RET、肝细胞生长因子受体( human hepatocyte growthfactor receptor，MET ) 、血管内皮生成因子受体1(Vascular endothelial growth factor receptor 1，VEGFR-1) 、VEGFR-2、VEGFR-3、干细胞生长因子受体(stemcell factor receptor，KIT) 、酪氨酸激酶受体(receptortyrosine kinase，TRKB) 、FMS 样酪氨酸激酶3(FMS-liketyrosine kinase-3，FLT-3) 、AXL及上皮生长因子样域酪氨酸激酶2( human tyrosine kinase with immunoglobulinlikeand EGF-like domains 2，TIE-2) 的酪氨酸激酶活性，以上激酶受体在正常细胞和肿瘤细胞生长过程中均起着重要作用，上述受体异常表达在多种肿瘤的发生、发展过程中发挥重要作用，包括抑制肿瘤细胞凋亡，参与肿瘤血管生成及侵袭等病理过程。卡博替尼通过抑制上述激酶活性而发挥抗肿瘤作用，杀死肿瘤细胞，减少转移并抑制肿瘤血管新生。

群体药动学分析显示，该药半衰期约55h，分布容积(volume of distribution，V/F) 约349L，药物稳态清除率(clearance，CL/F) 约4.4 L·h－1。口服该药，血浆中位达峰时间(tmax)2～5h。与单次给药相比，口服140mg·d－1，共19d，体内暴露量增至4～5倍(基于药-时间曲线下面积),并于第15天达稳态。该药与血浆蛋白有高结合率( ≥99.7%)。
健康受试者给予该药，单次口服140mg，高脂饮食相对于空腹状态服药，最大浓度(Cmax)和AUC分别增加41%和57%。
体外研究显示，卡博替尼为CYP3A4底物，CYP3A4 抑制药会降低其代谢产物N-氧化物的形成(＞80%) ，而CYP2A9 抑制药则对该药的代谢影响较小(＜20%) ，CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C19、CYP2D6 及CYP2E1 对该药代谢无影响。
给予健康受试者单剂放射性标记的卡博替尼后，27%的放射活性出现在尿中，54%在大便中。

临床试验中，卡博替尼所致常见不良反应包括腹泻、口腔炎、掌足红肿综合征(Palmar-plantarerythrodysesthesia syndrome，PPES) 、体质量减轻、食欲不振、恶心、疲乏、口腔痛、发色变化、味觉障碍、高血压、腹痛及便秘。
最常见实验室指标异常(＞25%) 为天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶增加，淋巴细胞减少，碱性磷酸酶增加、低钙血症、中性粒细胞减少、血小板减少、低磷血症及高胆红素血症。
接受卡博替尼治疗的患者，首次剂量后57% 患者促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH) 水平升高，与接受安慰药的患者比较，升高19%。
有关卡博替尼的抗癌药、作用机制、药动学、不良反应、药物相互作用是由Chemicalbook的侍艳编辑整理。(2015-10-23)

健康受试者给予强CYP3A4 抑制药酮康唑(400mg·d－1，共27d) ，增加单剂量该药暴露量(AUC0-inf) 38%，服用该药时，应避免同服强CYP3A4抑制药(如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韦、茚地那韦、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素、伏立康唑)。
健康受试者给予强CYP3A4 诱导药利福平(600mg·d－1，共31d) ，降低单剂量该药暴露量(AUC0-inf)77%，应避免同服CYP3A4 诱导药( 如地塞米松、苯妥英钠、卡马西平、利福平、利福布丁、利福喷汀、苯巴比妥、贯叶连翘制剂) 。
在人肝微粒体( human liver microsomal，HLM) 酶系，卡博替尼为CYP2C8 非竞争性抑制药，CYP2C9 混合型抑制药，CYP2C19 及CYP3A4 弱竞争性抑制药。
在培养的人肝细胞中，卡博替尼为CYP1A1mRNA诱导药，但对CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19或CYP3A4mRNA或其同工酶系无影响。
实体瘤患者中，卡博替尼稳态血药浓度(≥100 mg·d－1，共服药至少21d)显示对单剂量罗格列酮(CYP2C8底物) 血浆暴露量(Cmax和AUC) 无影响。
卡博替尼为P-糖蛋白转运活性抑制药，但并非其底物。因此，卡博替尼可能增加P-糖蛋白底物血浆浓度。

Cabozantinib (XL184, BMS-907351)是一种有效的VEGFR2抑制剂，在无细胞试验中IC50为0.035 nM，也能有效抑制c-Met、 Ret、 Kit、Flt-1/3/4、Tie2和AXL，IC50分别为1.3 nM，4 nM，4.6 nM，12 nM/11.3 nM/6 nM，14.3 nM 和 7 nM。Cabozantinib 在结肠癌细胞中可通过AKT/GSK-3β/NF-κB信号通路诱导PUMA依赖的凋亡。

Target	Value
VEGFR2/KDR (Cell-free assay)	0.035 nM
c-Met (Cell-free assay)	1.3 nM
Axl (Cell-free assay)	7 nM

XL184是多种受体酪氨酸激酶小分子抑制剂，尤其抑制c-Met 和VEGFR2。XL-184也有效作用于Ret, Kit, FLT1, FLT3, FLT4, Tie2, 和 AXL ， IC50分别为 4 nM, 4.6 nM, 12 nM, 11.3 nM, 6 nM, 14.3 nM, 和7 nM。XL184微弱抑制 RON 和PDGFR-β，IC50分别为 124 nM和 234 nM,而对FGFR1则几乎没有抑制活性，IC50 为5.294 μM。 XL184低浓度(0.1-0.5 μM) 时处理MPNST细胞，也显著抑制组成型和诱导型Met磷酸化及其下游信号，且抑制 HGF诱导的MPNST细胞迁移和侵袭。XL184作用于细胞因子刺激的人脐静脉内皮细胞（HUVECs），也显著抑制Met和VEGFR2磷酸化。虽然XL184浓度为0.1 μM时不能抑制MPNST细胞生长，但是浓度为5-10 μM 时则能显著抑制MPNST细胞生长。

XL184按 30 mg/kg 剂量处理携带自发胰岛细胞瘤的RIP-Tag2 小鼠，扰乱 83%肿瘤血管, 降低周细胞和空基底膜袖，引起广泛瘤内缺氧和广泛的肿瘤细胞凋亡，且停药后延缓肿瘤血管再生长，与XL999相比更显著抑制VEGFR而不是c-Met，导致血管降低43％，说明抑制VEGFR，也抑制放大抑制血管新生的其他功能相关的受体酪氨酸激酶（RTK）。XL184也降低原发肿瘤的侵袭和减少转移。 XL184 每天按30 mg/kg剂量处理SCID小鼠，显著废除人 MPNST移植瘤生长和转移。 XL184 处理乳腺癌，肺癌胶质瘤模型，抑制肿瘤生长，这种作用存在剂量依赖性，降低肿瘤和内皮细胞增殖，促进凋亡。XL184按100 mg/kg 和 10 mg/kg剂量分别单独处理携带MDA-MB-231肿瘤的小鼠和携带C6肿瘤的大鼠，持续抑制肿瘤生长。