345627-80-7

步骤Ih：将4-[[5-[[(5-叔丁基恶唑-2-基)甲基]硫基]噻唑-2-基]氨基甲酰]哌啶-1-羧酸叔丁酯（化合物0109，1.0g，2mmol）溶于二氯甲烷（20ml）中，加入三氟乙酸（TFA，2ml）。反应混合物于30℃搅拌3小时。反应完成后，用饱和碳酸氢钠溶液调节混合物pH至7-8，随后用乙酸乙酯萃取。有机相经无水硫酸钠干燥后浓缩，得到N-(5-(((5-(叔丁基)恶唑-2-基)甲基)硫)噻唑-2-基)哌啶-4-甲酰胺（化合物0110，620mg，收率82%）。产物表征数据：熔点178.5-180℃，LCMS m/z 381 [M + 1]+，1H NMR（CDCl3）δ 1.164（s, 9H），1.720-1.795（m, 2H），1.923-1.969（m, 2H），2.714-2.777（m, 1H），2.889（t, J = 12Hz, 2H），3.281（s, 1H），4.046（s, 1H），6.708（s, 1H），7.393（s, 1H），8.844（m, 1H）。

参考文献：

[1] Patent: WO2009/36016, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 55

[2] Journal of Medicinal Chemistry, 2004, vol. 47, # 7, p. 1719 - 1728

SNS-032 (BMS-387032)是一种选择性的CDK2抑制剂，IC50为48 nM ，比作用于CDK1/CDK4选择性分别高10和20倍。对CDK7/9敏感，IC50为62 nM/4 nM，对CDK6几乎没有抑制效果。 Phase 1。

SNS-032是新型有效的选择性Cdk抑制剂, 有效抑制Cdk2, Cdk7和Cdk9。体外，不管病情预断和治疗病史如何，SNS-032都可有效杀死慢性淋巴细胞性白血病细胞。与Flavopiridol和Roscovitine相比, 抑制RNA合成和诱导细胞凋亡时，SNS-032更有效。SNS-032是可逆的，使SNS-032重激活RNA聚合酶II失活, 导致Mcl-1再合成和细胞存活。 SNS-032抑制内皮细胞的三维毛细管网形成。SNS-032作用于人脐静脉内皮细胞(HUVECs),完全抑制U87MG细胞调节的毛细管形成。此外, SNS-032明显抑制VEGF的产生,从而抑制血管生成。临床前期研究显示SNS-032跨多种细胞系诱导细胞周期停滞和细胞凋亡。SNS-032通过抑制 CDKs 2和7而阻断细胞周期, 通过抑制CDKs 7和9阻断转录。SNS-032的活性不受人类血清影响。 SNS-032诱导膜联蛋白V染色增多和caspase-3激活，这种作用存在剂量依赖性。在分子水平, SNS-032诱导RNA多聚酶(RNA Pol) II 在serine 2和5位点去磷酸化。且抑制CDK2，CDK9。和去磷酸化的CDK7的表达。

SNS-032作用于肿瘤共培养模型，阻断肿瘤细胞诱导的VEGF分泌。 SNS-032, 作用于实体瘤时具有更高选择性，且毒性较弱。

SNS-032是新一代CDK抑制剂,具有更高的选择性和更弱的毒性。

SNS-032 (BMS-387032)最初被描述为选择性CDK2抑制剂，无细胞试验中IC50为48 nM，比作用于CDK1/CDK4选择性高10和20倍。它也对CDK7/9敏感，IC50为62 nM/4 nM，对CDK6几乎没有抑制效果。SNS-032 (BMS-387032)可诱导凋亡。Phase 1。

Target	Value
CDK9/CyclinT (Cell-free assay)	4 nM
CDK2/CyclinA (Cell-free assay)	38 nM
CDK2/CyclinE (Cell-free assay)	48 nM
CDK7/CyclinH (Cell-free assay)	62 nM
GSK-3α (Cell-free assay)	230 nM

SNS-032是新型有效的选择性Cdk抑制剂, 有效抑制Cdk2, Cdk7和Cdk9。体外，不管病情预断和治疗病史如何，SNS-032都可有效杀死慢性淋巴细胞性白血病细胞。与Flavopiridol和Roscovitine相比, 抑制RNA合成和诱导细胞凋亡时，SNS-032更有效。SNS-032是可逆的，使SNS-032重激活RNA聚合酶II失活, 导致Mcl-1再合成和细胞存活。 SNS-032抑制内皮细胞的三维毛细管网形成。SNS-032作用于人脐静脉内皮细胞(HUVECs),完全抑制U87MG细胞调节的毛细管形成。此外, SNS-032明显抑制VEGF的产生,从而抑制血管生成。临床前期研究显示SNS-032跨多种细胞系诱导细胞周期停滞和细胞凋亡。SNS-032通过抑制 CDKs 2和7而阻断细胞周期, 通过抑制CDKs 7和9阻断转录。SNS-032的活性不受人类血清影响。 SNS-032诱导膜联蛋白V染色增多和caspase-3激活，这种作用存在剂量依赖性。在分子水平, SNS-032诱导RNA多聚酶(RNA Pol) II 在serine 2和5位点去磷酸化。且抑制CDK2，CDK9。和去磷酸化的CDK7的表达。

SNS-032作用于肿瘤共培养模型，阻断肿瘤细胞诱导的VEGF分泌。 SNS-032, 作用于实体瘤时具有更高选择性，且毒性较弱。