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格列奈类降糖药

米格列奈钙(mitiglinide calcium)，化学名为(2S)-2-苄基-3-(顺-六氢-2-异二 氢吲哚基羰基)丙酸钙盐二水合物，临床用于治疗Ⅱ型糖尿病。是由日本Kissei制药公司研制开发，并于2004年5月首次在日本上市。

米格列奈钙是继瑞格列奈、那格列奈后第3个美格列脲类药物，属于ATP依赖型钾离子通道阻滞剂，是苯丙氨酸的衍生物，其作用机制类似磺酰脲，但起效速度更快，且半衰期短，既有利于降低糖尿病患者的餐后血糖，又可避免持续降糖引发的血糖过低，具有“体外胰腺”之美称。

改善2型糖尿病患者餐后高血糖（仅限于经饮食、运动疗法不能有效控制血糖的患者或在饮食、运动疗法的基础上加用α-葡萄糖苷酶抑制剂后仍不能有效控制血糖的患者）。

步骤1：2-苄叉丁二酸的制备

将甲醇钠(9kg)和甲醇(48L)投入到100L反应釜中，搅拌溶解后，打入50L高位槽 中。将丁二酸二甲酯(20kg)投入到200L反应釜中，加热回流，快速滴加高位槽中甲醇钠的甲 醇溶液，滴毕回流反应30min，回流状态下滴加苯甲醛(10.9kg)，滴毕回流搅拌3～5h，HPLC 检测苯甲醛反应完成，滴加4N NaOH水溶液(38L)，滴毕回流反应4～6h，冷至室温，用6N HCl 调PH≤2，固体析出，离心，真空干燥得淡黄色固体19kg，即中间体1，收率90％。

步骤2：(S)- 2-苄基丁二酸的制备

检测200L高压氢化反应釜气密性，将中间体1(19kg)、甲醇(95L)和含5％Ru(OAc)2 [(S)-BINAP]的分子筛(SBA-15)载体催化剂(0.95kg，自制)投入到反应釜中， 用N2置换反 应釜内空气后，加热至50℃，常压通氢10h，冷却，过滤，滤液减压浓缩至干，所得固体用乙酸 乙酯重结晶，真空干燥得类白色固体15.5kg，即中间体2，收率81％，手性纯度99.5％e.e.。

步骤3：2-(S)-苄基-4-氧代-(顺-全氢化异吲哚-2-基)丁酸

在500L的反应釜中，加入乙酸乙酯(225L)，三乙胺(1.8kg)、咪唑(9.8kg)和中间体 2(15kg)，搅拌冷却至-10℃，滴入氯化亚砜(17.2kg)，滴加完毕，在-10℃～-5℃下继续搅拌 6h，滴加入顺-全氢异吲哚(9kg)，滴毕，于室温下搅拌反应18h，向反应液中加入1N盐酸 (150L)搅拌1h后，分液，有机层水洗，用1N的氢氧化钠溶液(100L×3)提取，合并水层，用乙 酸乙酯洗涤(50L)，取水层用1N的盐酸调至PH＝3，水层用乙酸乙酯(100mL×3)提取，合并有 机层，饱和食盐水(50L×3)洗涤，有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩得到油状物 19.8kg，即中间体3收率：87％。

步骤4：米格列奈钙的制备

将中间体3(19.8kg)和无水乙醇(99L)投入到200L反应釜中，搅拌溶解，加入2N氢 氧化钠溶液(35L)，混匀后分批打入高位槽中。向500L反应釜中加入5％氯化钙水溶液 (155L)，搅拌，滴加高位槽溶液，滴毕剧烈搅拌反应3～5h，离心，将滤饼用95％乙醇(99L)重 结晶打浆，离心，真空干燥(50℃/0.09MPa)，得目标化合物Ⅰ米格列奈钙16.1kg，收率73％。

格列奈类降糖药具有速效、强效、短效的特点，避免了低血糖等不良反应的发生，且没有α-糖苷酶抑制剂的胃肠道不良反应，为更有市场竞争力的餐后血糖调节剂。米格列奈钙只是在进餐时才会迅速而短暂的刺激胰腺分泌胰岛素，起效快，作用持续时间短；传统的的口服糖尿病药则持续刺激胰岛素分泌，且刺激过度，特别是在两餐之间，常使患者感到饥饿，用磺酰脉类药物时甚至要鼓励患者在两餐之间服用点心，使过多的胰岛素有所代谢。这种额外的进食使患者的体重增加，而他们在开始时就常常是肥胖者。
米格列奈钙是继瑞格列奈、那格列奈后的第三个格列奈类降糖药，由日本桔生制药公司（Kissei）研制成功，于2004年1月29日获得日本厚生省批准，2004年5月首次在日本上市，用于治疗2型糖尿病。是作为早期及轻重度Ⅱ型糖尿病患者的一线治疗药物，具有“体外胰岛”之美称。临床试验表明，本类药物是迄今为止在疗效和安全性方面均优于其它的降糖药，是新型速效促胰岛细胞分泌胰岛素的“餐时血糖调节剂” ，适用于经饮食和运动疗法不能有效控制高血糖的2型糖尿病患者，主要用于控制餐后高血糖。
本品可使胰岛β细胞上的K+-ATP通道关闭，使细胞内Ca2+浓度增加而使细胞外含胰岛素的囊泡脱粒，从而刺激胰岛素的分泌。体外实验表明, 米格列奈钙能刺激离体仓鼠胰岛细胞分泌胰岛素。电生理研究表明，本品能抑制ATP敏感K+通道的开放程度，在浓度为10μmol/L时，可使该通道完全阻断，能刺激Ca2+进入细胞。在葡萄糖存在的情况下，米格列奈钙能剂量依赖性地刺激大鼠离体胰腺和离体灌注胰腺分泌胰岛素。
米格列奈与那格列奈都是速效的促胰岛素分泌药物，但米格列奈表现出更显著的改善餐后高血糖作用。这种药效上的差别表现为，米格列奈促进HIT-T15细胞分泌胰岛素的作用大约是那格列奈的100倍，对于Ⅱ型糖尿病动物的促进胰岛素分泌作用比那格列奈更为显著。