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1454846-35-5

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基本信息

中文
劳拉替尼(PF0643922)
CAS
1454846-35-5
分子式
C21H19FN6O2
分子量
406.413
MOL 文件
1454846-35-5.mol

常见问题列表

简介
劳拉替尼(PF-06463922)是美国辉瑞(Pfizer)公司通过对克唑替尼(Crizotinib)改造的ALK抑制剂,该药物2014年进入临床试验,用于肺癌的治疗,主要针对第一代ALK抑制剂克唑替尼耐药和第二代ALK抑制剂色瑞替尼(Ceritinib)和艾乐替尼(Alectinib)耐药的非小细胞肺癌患者。
适应症
2017年4月27日,辉瑞公司宣布其新一代ALK/ROS1抑制剂劳拉替尼被FDA授予突破性药物资格,用于既往接受过一种或多种ALK抑制剂治疗,治疗后疾病进展的、ALK阳性、转移性NSCLC。
药理作用

劳拉替尼是一种ALK抑制剂。ALK 是一种受体酪氨酸激酶,属于胰岛素受体超家族,与白细胞酪氨酸激酶具有高度同源性。1994 年,ALK 首次以NPM1-ALK融合基因的形式在间变性大细胞淋巴瘤(large-celllymphoma,ALCL)中被发现。ALK 基因位于人类染色体2p23,编码1620 个氨基酸的多肽,经过翻译后修饰,生成200~220 kDa 的成熟ALK 蛋白。ALK 由1030 个氨基酸组成的胞外配体结合域、跨膜域及胞内酪氨酸激酶结构域组成。ALK 在各个物种中均高度保守,在成人大脑中表达的ALK被认为在神经系统的发育和功能中扮演重要角色ALK 在小肠、睾丸、前列腺及结肠中也有表达,但其在正常淋巴组织、肺及其他组织中不表达。ALK 可激活多个细胞内信号通路,包括磷脂酶Cγ,JAK 激酶、信号转导和转录激活因子(signaltransducer and activator of transcription-3,STAT3)、磷脂酰肌醇-3- 激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammaliantarget of rapamycin,mTOR)及丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)等,参与调节细胞生长、转化及抗细胞凋亡。


用途
劳拉替尼应该算是第三代ALK抑制剂,可抑制克唑替尼耐药的9种突变,具有较强的血脑屏障透过能力,入脑效果较强,特别适合对其他ALK耐药的晚期NSCLC患者。劳拉替尼携带EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌,可以接受众多EGFR抑制剂治疗,比如第一代药物易瑞沙、特罗凯、凯美钠,第二代药物阿法替尼、达克替尼,第三代药物奥西替尼(AZD9291)——这些靶向药的有效率高达70%甚至更高,副作用也不大,是这类患者的治疗首选。
晚期非小细胞肺癌治疗药物
携带EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌,可以接受众多EGFR抑制剂治疗,比如第一代药物易瑞沙、特罗凯、凯美钠,第二代药物阿法替尼、达克替尼,第三代药物奥西替尼(AZD9291)——这些靶向药的有效率高达70%甚至更高,副作用也不大,是这类患者的治疗首选。同理,携带ALK融合突变、ROS-1融合突变的晚期非小细胞肺癌、间变大B细胞淋巴瘤、小部分胶质瘤、小部分肉瘤患者,可以接受众多的ALK抑制剂治疗,比如第一代药物克唑替尼,第二代药物色瑞替尼、艾乐替尼、布加替尼(AP26113),第三代药物劳拉替尼等——这些靶向药的有效率高达80%甚至更高,副作用也不大,是这类患者的治疗首选。
2017年4月27日辉瑞宣布,FDA授予其新一代ALK/ROS1酪氨酸激酶抑制剂Lorlatinib“突破性药物”的称号,用于二线治疗ALK(间变性淋巴瘤激酶)阳性的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。
辉瑞全球产品开发部,医学博士梅斯罗斯伯格说道:“这项研究证实了Lorlatinib对于治疗ALK阳性且治疗后进展的非小细胞癌NSCLC患者存在非凡潜力,为癌症患者提供了一个重要的治疗选择。辉瑞对于Lorlatinib的快速研发也体现其致力于靶向治疗,极大地满足患者的需求。我们期待与FDA加速审批这种疗法。”
FDA此次的认定是基于lorlatinib的I/II期研究数据。

理化性质

沸点 
675.0±55.0 °C(Predicted)
密度 
1.42±0.1 g/cm3(Predicted)
酸度系数(pKa)
6.05±0.40(Predicted)
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