118288-08-7

消化系统用药物

将氢化钠悬浮于四氢呋喃中，在室温滴加(Z)-4-四氢吡喃氧基-2-丁烯醇的四氢呋喃溶液，搅拌，依次加入2-氯-4-哌啶基甲基吡啶和二甲基甲酰胺，反应完毕，经处理得到(Z)-4-哌啶基甲基-2-(4-四氢吡啶氧基-2-丁烯-氧基)吡啶。该化合物溶于甲醇，在冰浴冷却下，加入对甲苯磺酸单水合物，搅拌反应，经处理得到(Z)-4-[4-(哌啶基甲基)吡啶-2-氧基]-2-丁烯醇。该化合物和三乙胺溶于甲苯，在冰浴冷却下滴加甲磺酰氯的甲苯溶
液，搅拌，经处理得到溶液。在2-呋喃甲基亚磺酰基乙酰胺的甲苯溶液中加入叔丁氧钾，滴加上面得到的溶液反应，经处理得到拉呋替丁。

消化性溃疡病是一种常见病多发病，目前消化道溃疡治疗药主要有质子泵抑制剂（奥美拉唑）、H2受体拮抗剂（雷尼替丁）、胃粘膜保护剂（铋剂）、抗酸剂（氢氧化铝）。抗酸剂虽然价格低，但疗效差副作用大，不宜长期使用；胃粘膜保护剂则常用于辅助治疗；H2受体拮抗剂由于疗效可靠和不良反应发生率低，已成为治疗胃酸过多、活动性胃和十二指肠溃疡的首选药物，并成为胃和十二指肠溃疡复发的首选药。
目前国内使用最广泛的H2受体拮抗剂有雷尼替丁、西米替丁、法莫替丁。其中西米替丁因其具有较强的抗雄性激素的副作用，市场销售额明显呈下降趋势，而雷尼替丁、法莫替丁的市场占有率呈上升趋势，雷尼替丁、法莫替丁和丁米替丁目前分别占据国内胃肠道溃疡病市场22.1%、8.05%和6.36%的份额，居单品种市场份额的第一、第二和第三位。
拉呋替丁是一种新型非竞争性组胺H2受体拮抗药，由日本富士和大鹏公司共同研制成功，存在顺反两种异构体，主要成分为顺(Z-)式异构体，含少量反(E-)式异构体，具有独特的胃保护作用，用药剂量小、起效快、疗效好、作用持久、安全可靠，主要用于治疗消化性溃疡（胃溃疡和十二指肠溃疡），拉呋替丁能持续地抑制人胃酸、胃蛋白酶的基础分泌、夜间分泌及四肽胃泌素等刺激因子引起的分泌，对胃酸的抑制作用与法莫替丁和西咪替丁相比，作用更有效、更持久。拉呋替丁还具有很强的黏膜保护作用，在低于抗胃酸分泌剂量下就可产生抗溃疡活性。而法莫替丁和西咪替丁只有在高于抗分泌剂量下才能发挥抗溃疡活性。动物实验中，拉呋替丁可使胃黏膜损伤加速愈合，包括恢复变薄的胃黏膜厚度和减少的壁细胞数量，而法莫替丁和西咪替丁在产生相同程度的抗胃酸分泌作用的同时没有这些形态学作用。以奥美拉唑为代表的现有的质子泵抑制剂也无胃黏膜保护作用。另外，接受本品治疗后的复发率低。与法莫替丁和雷尼替丁在实验性胃溃疡愈合率相当的剂量下，三者的溃疡复发率分别为4%、40.9%和31.3%，本品与后二者差异有显著性。

拉呋替丁，英文名称：Lafutidine，是一种具有抑酸和消化道黏膜保护作用的特殊组胺H2受体拮抗药，该药通过拮抗组胺H2受体等抑制胃酸分泌，对组胺H2受体的阻断能力是传统组胺H2受体拮抗药的2-85倍，抑酸作用强而持久，可持续抑制胃酸、胃蛋白酶的基础分泌、夜间分泌及四肽胃泌素、乌拉胆碱、胃扩张等刺激因素引起的胃酸分泌。本品可激活辣椒素敏感传入神经，介导降钙素基因相关肽、生长抑素和一氧化氮释放增加，从而抑制胃酸分泌，增加胃黏膜血流量，促进黏膜上皮再生，促进黏液分泌，进而发挥保护消化道黏膜，抵御攻击性因素( 盐酸、乙醇、胆汁、非甾体抗炎药、化学治疗药等) 对黏膜的损伤，促进溃疡愈合，提高愈合质量，防止溃疡复发。
1.对胃黏膜的保护作用：本品通过刺激胃内感觉神经介导胃黏膜保护，不依赖于抑制胃酸的分泌，通过刺激胃内感觉神经，可以增加胃黏膜血流量，促进 HCO3-的分泌，从而保护胃黏膜。
2.增强黏膜屏障功能；本品不仅能抑制胃酸分泌，还能增加胃黏膜黏液黏胶层厚度和黏蛋白含量。
3.效抵御伤害因子；本品可有效抵御各种伤害因子如化疗药、非甾体抗炎药、酒精等对胃黏膜的损伤。研究显示，胃幽门螺杆菌阴性健康志愿者服用本品可显著防止单用阿司匹林或其与洛索洛芬联用引起的胃黏膜损伤。
4.促进胃溃疡愈合；拉呋替丁改善胃溃疡愈合作用显著优于法莫替丁，研究中，应激性溃疡出血的患者在常规治疗基础上加用拉呋替丁治疗。与法莫替丁组相比，拉呋替丁组患者溃疡面愈合更快，出血时间缩短，住院时间减少。

图1为拉呋替丁的结构式

拉呋替丁作用于胃内感觉神经，介导降钙素基因相关肽和一氧化氮的合成与释放，发挥保护黏膜、促进黏膜修复、增加黏膜血流量和增加黏液分泌的作用，抵御各种伤害性因子如盐酸、酒精、非甾体消炎药、化疗药等对黏膜的损伤，可促进消化性溃疡愈合，改善黏膜愈合质量，防止溃疡复发。

1.将2-溴-4-吡啶甲醇溶于CH2Cl2中,加入C4H9)4NBr,苯磺酰氯,搅拌,滴加NaOH配成的溶液,搅拌.温度控制在 25 ℃左右 , 剧烈搅拌 1 ～ 2 h ,分液 ,浓缩 ,将残留物倒入乙醚中搅拌,析出浅褐色固体苯磺酸-(2-溴-4-吡啶甲)酯。
2.将苯磺酸-(2-溴-4-吡啶甲)酯,K2CO3 加入三口瓶中,加入丁酮，缓慢加入哌啶，升温回流 2 ～ 3 h , 趁热抽滤,丁酮洗涤滤饼,合并丁酮 , 用水洗涤丁酮 2 次 , 浓缩 , 得棕色油状物4-(2-氧四氢吡喃基)- cis -2-丁烯-1-醇。
3.取4-(2-氧四氢吡喃基)- cis -2-丁烯-1-醇, 2-溴-4-(哌啶甲基)吡啶(Ⅵ ),NaOH ,K2CO3、(C4H9)4NBr,置于三口瓶中,加热至 105 ℃搅拌 36 h , 将反应液倒入 2 倍体积的水中 ,分液 ,水层用甲苯萃取 2～ 3 次, 水洗 1 次,得2-[ 4-(2-氧四氢吡喃基)- cis-2-丁烯-1-氧]-4-(1-哌啶基)吡啶。
4.在浓HC1中加入2-[ 4-(2-氧四氢吡喃基)- cis-2-丁烯-1-氧]-4-(1-哌啶基)吡啶,甲苯,在室温下搅拌12 h ,静置,分液 ,合并水层 ,依次用氯仿、乙酸乙酯分别洗涤看，调至 pH =10 ～ 11, 用氯仿萃取 3 次 ,氯仿层抽滤, 抽滤时垫上 1.5 cm 厚的硅胶, 滤液蒸干,得4-[ 4-(1-哌啶甲基)吡啶-2-氧]- cis -2-丁烯-1-醇。
5.将4-[ 4-(1-哌啶甲基)吡啶-2-氧]- cis -2-丁烯-1-醇加入三口瓶中 ,溶解于CH2Cl2中,冰水冷却.加入K2CO3, 滴加氯化亚砜 , 滴毕 , 升至室温继续搅拌 4 ～ 5 h , 抽滤 , 往滤液中加入饱和 NaHCO3水溶液, 调至弱碱性,分出有机相 ,有机相用水洗涤 1 次, 分液, 抽滤, 滤液干燥, 减压蒸馏, 得产物4-[ 4-(1-哌啶甲基)吡啶-2-氧]- cis -2-丁烯-1-氯。
6.将4-[ 4-(1-哌啶甲基)吡啶-2-氧]- cis -2-丁烯-1-氯,甲苯,邻苯二甲酰亚胺钾，(C4H9)4NBr, 加热至 80 ℃下搅拌6h,冷却, 用1mol/LNaOH水溶液洗涤 ,用水洗1 次 ,过滤 ,浓缩,得黄色油状物N-[ 4-[ 4-(1-哌啶甲基)吡啶-2-氧]- cis-2-丁烯] 邻苯二甲酰亚胺。
7.将马来酸盐溶于15%的K2CO3中 ,加入650 mL 甲苯,50 mL 乙醇 ,搅拌溶解,分液.有机相加入水合肼,加热回流 ,固体先溶解, 后又有固体析出, 回流 2～ 3 h, 浓缩, 得浅黄色固体4-[ 4-(1-哌啶甲基)吡啶-2-氧]- cis -丁烯基-1-胺。
8.在三口瓶中加入4-[ 4-(1-哌啶甲基)吡啶-2-氧]- cis-丁烯基-1-胺, 乙酸乙酯, 分批加入呋喃甲基亚磺酰基乙酸(对硝基)苯酚酯, 搅拌 4 ～ 5 h , 加入 15 %乙酸,搅拌 0.5 h ,分液 ,有机相中再加入 15%乙酸萃取,分液, 合并水相, 水层再加入乙酸乙酯萃取 ,分出水相 ,用碳酸钾调节 pH=9～ 10,用乙酸乙酯萃取 2～ 3 次,合并乙酸乙酯层 ,用 1 mol/L NaOH 洗涤至几近无色,饱和NaC1 洗涤 1次 ,干燥,抽滤, 蒸干 ,加入石油醚、乙醇少许, 搅拌 ,析出类白色固体拉呋替丁。

1.治疗消化性溃疡；临床试验中,本品比莫替丁片药效好，副作用弱。
2.治疗急性胃炎；临床报道, 在治疗急性胃炎时, 服用本品10mg/次, 2次/d, 连续用药6d, 结果治愈率为96.8%。胃炎急性期胃黏膜充血、水肿、胃酸分泌过多等造成一系列临床刺激症状, 应用本品将H2受体阻断,减少胃酸分泌,控制和改善黏膜充血、水肿, 使疼痛、恶心及呕吐症状消失。
3.在胃泌素瘤中的应用；胃泌素瘤好发于十二指肠和胰腺, 亦可见于脾门、胃或肝脏, 高胃泌素血症是诊断胃泌素瘤有价值的依据之一，本品是被证明治疗胃泌素瘤有效的H2受体阻断剂 , 可缓解症状、减少酸分泌和治疗溃疡。
有关拉呋替丁的概述、药理作用、作用机制、临床应用、不良反应等是由Chemicalbook的鲍泉编辑整理。 (2016-03-21)

1.对于胃溃疡、十二指肠溃疡及吻合部溃疡、急性胃炎、慢性胃炎急性期等症状, 成人口服每次10mg, 1日2次 。
2.麻醉前给药,通常成人在手术前日就寝前及手术当日麻醉前2h口服10mg 。

可能会出现胃胀气，便秘，以及轻微的头痛；在服药过程中偶尔会出现食欲不振、休克 、过敏反应、全血细胞减少 、再生障碍性贫血、血小板减少、间质性肾炎等。上述症状均短暂而轻微，患者均能完成全部疗程治疗。一般不会发生严重不良反应。