1029712-80-8

1029714-88-2

74-89-5

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实施例20 2-氟-N-甲基-4-(7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基)苯甲酰胺（15）的合成：将2-氟-4-(7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基)苯甲酸（14, 331.4 g, 0.914 mol, 1.0当量）和（苯并三唑-1-基氧基）三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐（PyBOP, 570 g, 1.1 mol, 1.2当量）溶于N,N-二甲基甲酰胺（DMF, 3700 mL）中。在室温下，向该溶液中缓慢加入2M甲胺的四氢呋喃溶液（1830 mL, 3.656 mol, 4.0当量），加料时间为15分钟。加料过程中反应温度升至30℃，反应混合物变为均相。随后，向反应混合物中加入三乙胺（TEA, 382 mL, 2.742 mol, 3.0当量），并在室温下搅拌反应混合物2-4小时。通过LC/MS监测反应进度，确认偶联反应完成后，向反应混合物中加入水（950 mL）。将所得悬浮液在冰浴中冷却至0-5℃，并在该温度下搅拌30分钟。过滤收集固体，并用水（200 mL）洗涤。将湿固体滤饼悬浮于水和乙腈（1:1体积比，2000 mL）的混合溶剂中，室温下搅拌1小时。过滤收集固体，依次用水和乙腈洗涤，然后在40-45℃的真空烘箱中干燥至恒重，得到2-氟-N-甲基-4-(7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基)苯甲酰胺（15, 322 g, 产率85.4%），为黄色至亮黄色粉末。

参考文献：

[1] Patent: US2009/291956, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 24-25

[2] Patent: WO2008/64157, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 45

卡马替尼(INC280;INCB28060)是一种强效、口服、选择性、ATP竞争性的c-Met激酶抑制剂(IC50=0.13 nM)。卡马替尼能有效抑制c- met依赖性肿瘤细胞的增殖和迁移，并能有效诱导细胞凋亡。有抗肿瘤活性。

卡马替尼(INCB28060)可抑制c-MET磷酸化，其IC50值约为1 nM，约4 nM的浓度可抑制c-MET 90%以上。抑制SNU-5活力或增殖，IC50平均值为1.2 nM, IC90计算值为4.6 nM。卡马替尼(INCB28060)抑制hgf刺激的H441细胞迁移，IC50约为2 nM。同样，在浓度为16nm的卡马替尼时，几乎没有细胞迁移。卡马替尼(INCB28060)对c-MET酶活性、c-MET介导的信号转导和c-MET依赖的肿瘤细胞表型具有明显的抑制作用。卡马替尼(INCB28060)在耐受良好剂量的c-met依赖性肿瘤模型中显示出很强的抗肿瘤活性。卡马替尼(INCB28060)具有微克级的酶效，对c-MET具有高度特异性，对一大组人类激酶有超过10000倍的选择性。卡马替尼(INCB28060)能有效抑制c-met依赖性肿瘤细胞的增殖和迁移，并能有效诱导细胞凋亡.

口服卡马替尼(INCB28060)可在c-MET驱动的小鼠肿瘤模型中对c-MET磷酸化和肿瘤生长产生时间和剂量依赖的抑制作用，且该抑制剂在达到完全抑制肿瘤的剂量下具有良好的耐受性。此外，每天服用10 mg/kg卡马替尼(INCB28060)一次，10只U-87MG荷兰小鼠中有6只出现部分恢复。值得注意的是，在S114和U-87MG模型中，随着化合物暴露量的增加，肿瘤生长抑制作用增强，只有当化合物暴露量始终超过c-MET抑制的90%时，才能实现肿瘤的退变。在这些研究中，卡马替尼(INCB28060)在治疗期间的所有剂量下都具有良好的耐受性，没有明显的毒性或体重减轻的证据。