溴吡斯的明

重症肌无力（myastheniagravis，MG）主要由乙酰胆碱受体抗体介导，是一种T细胞辅助抗体介导并补体参与重点累及神经肌肉接头突触后膜乙酞胆碱受体的自身免疫性疾病，其发病与乙酞胆碱受体自身抗体（AChR-Ab）介导的体液免疫密切相关，主要累及神经-肌肉接头处突触后膜上的乙酰胆碱受体而出现骨骼肌无力症状。MG不仅对横纹肌的神经-肌肉接头处造成损害，甚至全身许多部位也被累及，属于广泛的自身免疫性疾病。受累时骨骼肌易疲劳是MG的临床特征，此肌无力呈波动性，表现为活动后加重休息后减轻和晨轻暮重。MG慢性迁延反复发作，严重时会引发呼吸肌麻痹，甚至对生命造成威胁。MG属于一种可治性疾病，免疫抑制剂胆碱酯酶抑制剂和胸腺切除等是MG的主要治疗措施，而胆碱酯酶抑制剂溴吡斯的明的应用最为普遍，若是及时合理对其进行治疗，大部分病人的症状可以减轻甚至完全缓解。
溴吡斯的明（pyridostigmine bromide），化学名为溴化-3-二甲氨基甲酰氧基-1-甲基吡啶，为可逆性胆碱酯酶抑制剂（AchE），能够可逆性地与胆碱酯酶结合，使胆碱能神经末梢释放的乙酰胆碱破坏减少，突触间隙中乙酰胆碱积聚，出现毒覃碱样（M）和烟碱样（N）胆碱受体兴奋作用。此外，对运动终板上的烟碱样胆碱受体（N2受体）有直接兴奋作用，并能促进运动神经末梢释放乙酰胆碱，从而提高胃肠道、支气管平滑肌和全身骨骼肌的肌张力。它是可逆性胆碱酯酶抑制剂的一种离子化的、亲水性的氨基甲酸酯类衍生物，其化学结构中含有一个带正电荷的“季铵盐”基团，阻碍其透过血脑屏障，从而限制了它在中枢神经系统的作用。目前广泛应用于治疗重症肌无力，手术后功能性胀气及尿潴留等，与新斯的明相似，作用稍弱，但维持时间较持久，不良反应少。此外，它还可用于治疗有机磷中毒、肥胖、脊髓灰质炎、痴呆和癫痫等。1955年 FDA批准用于治疗重症肌无力，军事医学中常用于预防梭曼（soman）和沙林（sarin）等神经毒剂的损害。

图1为溴吡斯的明的结构式 溴吡斯的明可逆性的抗胆碱酯酶药，能抑制胆碱酯酶的活性，使胆碱能神经末梢释放的乙酰胆碱破坏减少，突触间隙中乙酰胆碱积聚，出现毒蕈碱样(M)和烟碱样(N)胆碱受体兴奋作用。此外，对运动终板上的烟碱样胆碱受体(N2受体)有直接兴奋作用，并能促进运动神经末梢释放乙酰胆碱，从而提高胃肠道、支气管平滑肌和全身骨骼肌的肌张力。 目前国内临床使用溴吡斯的明（Pyridostigmine bromide，PB）剂型仅有片剂（60mg/片）。国外剂型种类较多，主要有普通片剂：60mg/片；缓释片：180mg/片；注射剂（灭菌粉末）：1mg/支、5mg/支、10mg/支；糖浆剂：12mg/ml。
1.速释制剂
PB生物半衰期短，临床上常见重症肌无力患者出现吞咽困难，因此将PB制备为速释制剂，口服前溶解或混悬，方便患者吞服，有较好的临床应用价值。口腔崩解片，适用于吞咽困难的患者及老幼患者，崩解速度快，药物溶出速度快，吸收起效快，生物利用度高，且药物表面积增大使其大面积分布于胃肠道，能降低药物对胃肠道的局部刺激。另外，采用β-环糊精包合法可制备PB分散片，旨在为老人、儿童及吞咽困难的患者的用药提供新剂型，当药物与β-环糊精的比例为1∶3（m/m）时，联合矫味剂和泡腾剂共同掩盖药物的苦味，可制得崩解时间较短、可部分掩味的PB分散片。
2.缓释制剂：目前对缓释剂型的研究主要集中于缓释微粒、缓释微丸与缓释片。将PB制备为缓释制剂，不但方便患者用药，而且可降低血药浓度波动引起的不良反应，对提高患者用药的依从性具有重要的临床意义。
1）缓释微粒
缓释微球：选用天然高分子材料牛血清白蛋白为载体材料，以山梨醇酐单油酸酯和聚山梨酯80为混合乳化剂，以戊二醛饱和的甲苯溶液为固化剂，采用乳化固化法制备PB白蛋白微球，微球外观圆整，包封率及载药量高。采用乳化固化法制备白蛋白微球时，药物量与白蛋白量的比值（药质比）、交联剂和添加剂的用量、固化时间、固化温度、搅拌速度等因素，均有可能影响微球的质量。另一研究中，以聚乳酸（PLA）为载体材料，将PB制备成可生物降解的微球，结果显示，PB聚乳酸微球在不同介质中释放行为相似，具有良好的缓释效果。另外，将PB原料药分散于丙烯酸聚合物溶液中，通过喷雾干燥技术制备PB微粒具有一定的缓释效果。
脂质体：将药物由载体包封制备成脂质体可提高药物的生物利用度，脂质体的制备工艺对所制备脂质体的粒径、包封率等影响较大。根据PB的理化性质，将其制成脂质体可改善其生物利用度，有效提高其在体内的吸收。以N-甲基壳聚糖（TMC60）为包衣材料，采用逆相蒸发法，制备阳离子型PB脂质体，结果表明该包衣脂质体有显著的体外缓释作用。进一步研究表明TMC60包衣脂质体的稳定性较好，但该脂质体最优处方的包封率为（63.36±0.27）％，达不到2010年版《中国药典》（二部）规定的最低限度（80％）。
纳米粒：采用溶剂挥发法制得PB磷脂复合物，并将其分散于羟丙基甲基纤维素（HPMC）溶液中，即得PB磷脂复合物纳米粒。该研究制备的PB磷脂复合物在一定程度上改变了母体（PB）药物的理化性质与生物特性，所得纳米粒在不同介质中均有一定缓释效果。
2）缓释微丸：将微晶纤维素、HPMC与PB混合后，加入黏合剂制粒，用挤出-滚圆技术制成微丸丸芯，烘干后，分别将HPMC、聚乙烯醇等浓缩液用流化床包衣技术包裹在丸芯外，形成密封层、缓释层及防水层。该研究显示，微丸在包裹防水层后使药物的释放率增加。
3）缓释片：为了提高患者的顺应性，采用亲水凝胶骨架及薄膜包衣制备了PB缓释片。该缓释片以HPMC为缓释材料制备亲水凝胶骨架片片芯，再以乙基纤维素为薄膜包衣材料对片芯进行包衣制得。对此缓释片的药动学研究表明，每天服用1次缓释片，缓释效果明显。为了减少PB不良反应，提高患者的依从性，以HPMC、巴西棕榈蜡及磷酸钙为缓释骨架材料，采用湿法制粒技术制备了PB缓释制剂，并进行工艺优化，得到最优的PB缓释片剂（以市售缓释片180mg/片作参考）；药动学研究显示，其释放模型符合Higuchi模型。 1.心律失常(尤其是房室传导阻滞)、术后肺不张或肺炎者慎用。
2.本品吸收、代谢、排泄存在明显的个体差异，其药量和用药时间应根据服药后效应而定。
3.孕妇用药后，由于子宫收缩，可引起早产。FDA对本药的妊娠安全性分级为C级。
4.本药可少量分泌入乳汁中。 1.可出现轻度的抗胆碱酯酶的毒性反应，如腹痛、腹泻、唾液增多、气管内黏液分泌增加、出汗、缩瞳、血压下降和心动过缓等，一般能自行消失。
2.可出现溴化物的反应，如皮疹、乏力、恶心和呕吐等。
有关溴吡斯的明的可逆性胆碱酯酶抑制剂、药理作用、注意事项、药物相互作用等是由chemicalbook的王旭艳编辑整理。（2016-7-18） 1.能抑制血浆中胆碱酯酶的活性，使酯族局麻药在体内水解缓慢，易致中毒反应。故在使用本药期间宜采用酰胺族局麻药。
2.氨基糖苷类抗生素、卷曲霉素、林可霉素、多黏菌素、利多卡因静脉注射或奎宁肌肉注射，均能作用于神经肌接头，使骨骼肌张力减弱，故对本药作用可产生不同程度的拮抗。
3.可减弱乙醚、恩氟烷、异氟烷、甲氧氟烷、环丙烷等吸入全麻药的肌松作用。
4.阻断交感神经节的降压药（如胍乙啶、美加明和咪芬），可减弱本药的效应。
5.即使是微弱的抗毒蕈碱样作用的药物（如普鲁卡因胺、奎尼丁等），也可减弱本药对重症肌无力的疗效，故不宜合用。
6.阿托品作用于M胆碱受体，能减少胆碱酯酶抑制药过量时的不良反应，故当本药用于拮抗非去极化肌松药时，可与阿托品合用。 淡黄色至无色液体，溶于乙醇及水。 抗胆碱酯酶药，用于重症肌无力、手术后功能性肠胀气及尿潴留