TAK-659 (HYDROCHLORIDE)

TAK-659是一种有效的、选择性的SYK抑制剂。IC50为3.2 nM。对其他激酶具有选择性，对FLT3也能有效抑制，IC50为4.6 nM。

Target	Value
Syk (Cell-free assay)	3.2 nM
FLT3 (Cell-free assay)	4.6 nM
ZAP-70 (TR-FRET assays)	75 nM
JAK3 (Cell-free assay)	114 nM
VEGFR2 (Cell-free assay)	135 nM

在细胞增殖试验中，TAK-659对SYK依赖性细胞系(OCI-LY10)具有抑制作用。在B淋巴细胞中，细胞对TAK-659的敏感性与其携带的能影响SYK活性的突变有关。TAK-659对附着原发肿瘤细胞或实体肿瘤细胞系没有毒性作用。在细胞活力检测试验中，FLT3-ITD依赖性细胞系（MV4-11和MOLM-13）对TAK-659敏感。而具有野生型FLT3的RS4-11（ALL细胞系）和RA1（Burkitt's淋巴细胞株）则对TAK-659不敏感。在培养的人肿瘤细胞中，TAK-659可有效地抑制造血来源细胞的生长，浓度为在敏感株中产生半量最大反应的EC50值（11-775 nM）。在许多激酶中，TAK-659对SYK和FLT3的选择性高于其他290多种蛋白激酶50倍以上。在原代CLL细胞和Burkitt's淋巴细胞共培养体系中，TAK-659抑制Syk的激活和BCR信号。在悬浮的原代CLL细胞培养基中，TAK-659可在BCR刺激后引起SykTyr525, Btk, NFκB, ERK1/2和STAT3磷酸化的减少，呈剂量依赖性。TAK-659抑制Syk，诱导CLL细胞凋亡、抑制BCR及共培养来源的生存信号。TAK-659在原代CLL细胞中抑制对BMSC, CXCL12和CXCL13的趋化性、抑制微环境诱导的化学抗性。TAK-659不抑制TCR信号及从CLL患者中分离的原代T细胞中T细胞激活的分子生物学特征。

在小鼠体内试验中，TAK-659阻止anti-lgD刺激下产生的外周血B细胞中CD86的表达。在依赖于FLT3的MV4-11移植瘤模型中，连续20天进行TAK-659给药，剂量为60 mg/kg，可引起肿瘤消退。在血浆和尿液中进行初步的药代动力学检测数据表明，TAK-659吸收很快（平均Tmax为2-3小时）；在稳态药物暴露下，具有中等变异性（40-50% CV for DN-AUCtau）；平均峰谷比值为3.2-4.2；在15天（每日一次）的给药后，平均累积达到2.1-2.6倍。原型药的肾清除率占表观口服清除率的30-34%。经口服途径给药TAK-659在实体瘤或淋巴瘤患者中，具有可观的药代动力学特征和安全性，可连续每日一次剂量口服。