瑞格非尼一水合物

瑞戈非尼是由德国拜耳公司研制开发，商品名“Stivarga”，本品属于多靶点的酪氨酸激酶抑制剂，其主要用于治疗转移性结直肠癌和胃肠道间质瘤。瑞戈非尼是第一个用于结直肠癌治疗的小分子药物，相比化疗药物，不良反应相对较少，相比单抗药物，价格更低。由于本品是新型的靶向药物，具有口服方便、高效、低毒的特点，对胃肠间质瘤和结直肠癌的治疗效果好，且市场前景良好，临床需求较大。

步骤1：4-氯-N-甲基-吡啶-2-羧酰胺盐酸盐：

将420g4-氯-N-甲基吡啶-2-羧酰胺(根据WO2006/034796制备的)于甲苯中的溶液(大约30%w/w)和48.8g乙醇加入至反应烧瓶中。在搅拌以达到反应混合物的温度不超过30℃的程度的条件下加入67.2g乙酰氯。在室温进一步搅拌1.5h之后，将产物滤出，用甲苯(212g)洗涤并减压干燥(30℃，80mbar)。以此方式，得到156g(定量收率)4-氯-N-甲基-吡啶-2-羧酰胺盐酸盐。

步骤2：4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺

向具有搅拌器的反应烧瓶中加入41.4g4-氯-N-甲基-吡啶-2-羧酰胺盐酸盐和作为溶剂的100g甲苯。在加入68.4g水和19.6g氢氧化钠水溶液(45%w/w)之后，将反应混合物搅拌30分钟。将两相分离并弃去水层。将有机层经真空蒸馏浓缩并将甲苯用1-甲基-2-吡咯烷酮(70g)取代，得到4-氯-N-甲基-吡啶-2-羧酰胺于1-甲基-2-吡咯烷酮中的溶液。向具有搅拌器的第二反应烧瓶中加入26.7g4-氨基-3-氟苯酚和100g4-甲基-2-戊酮。通过加热至回流并额外搅拌1小时，经共沸蒸馏除去水。然后将过量的4-甲基-2-戊酮经真空蒸馏除去并用1-甲基-2-吡咯烷酮(70g)取代以制备含有根据式(III)的亚胺化合物的溶液。向所得反应混合物中加入4-氯-N-甲基-吡啶-2-羧酰胺于1-甲基-2-吡咯烷酮中的溶液。将反应混合物加热至大约100℃。滴加(在大约70分钟内)123.2g叔丁醇钾于四氢呋喃中的溶液(20%w/w)，同时经蒸馏除去四氢呋喃。其后，将反应混合物在100℃搅拌额外的3小时以完成反应。在调节至80℃之后，加入350ml甲苯、392ml水和8g乙酸。将混合物在80℃搅拌10分钟，冷却至50℃并用4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺的晶体播种。在冷却至0℃之后，将混悬液搅拌大约30分钟。将产物滤出，用甲醇/水(1：3v/v，144ml)洗涤并减压干燥(30℃，80mbar)。以此方式，得到40.7g(理论值的78%)4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺，为棕色晶体。

步骤3：瑞格菲尼一水合物的制备

向具有搅拌器的反应烧瓶中加入20.0g4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺和作为溶剂的180g四氢呋喃。在室温在大约90分钟内滴加18.7g异氰酸(4-氯-3-三氟甲基-苯基)酯和21.1g甲苯的溶液。将所得溶液搅拌3小时以完成反应。然后将30g四氢呋喃和7.8g甲醇加入至反应混合物中。然后在15分钟内将9.0g乙酰氯滴加至反应混合物中。在额外搅拌大约2小时之后，将混悬液过滤并将固体用四氢呋喃(18.2g)和丙酮(136.4g)洗涤。在40℃将固体加入至丙酮(268.6g)、水(55.8g)和氢氧化钠水溶液(8.2g，45%w/w)的混合物中。将混合物搅拌额外的30分钟。然通过用4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)-苯基]氨基}羰基)氨基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-羧酰胺一水合物的晶体播种引发结晶。在冷却至20℃之后，加入31.6g水。将混悬液冷却至大约3℃并搅拌30分钟。将产物滤出，用丙酮(106g)和水(44g)的冷的混合物洗涤并减压干燥(30℃，80mbar)。以此方式，得到31.8g(理论值的83%)瑞格菲尼一水合物，为白色晶体。

瑞格非尼是一种口服多激酶抑制剂，可以RAF、KIT、RET、PDGFR、VEGFR1和TIE2等信号通路。该药已经获得批准可用于治疗转移性结直肠癌和胃肠道间质瘤。
瑞格非尼已在美国获批用于治疗两种适应症：用于治疗之前已使用氟嘧啶、奥沙利铂及依立替康为基础的化疗药物，一种抗 VEGF 治疗药物及一种抗 EGFR 治疗药物（如果是 KRAS 野生型）治疗过的转移性结直肠癌 (mCRC) 患者；用于治疗之前已使用甲磺酸伊马替尼和苹果酸舒尼替尼治疗过的局部晚期、不可切除或转移性胃肠道间质瘤 (GIST) 患者。
2014年7月30日，拜耳肿瘤药物瑞格非尼(Regorafenib)获欧盟委员会批准用于之前使用伊马替尼和舒尼替尼治疗后肿瘤再次出现恶化或对两款药物无法耐受的、不可切除或转移性胃肠道间质瘤 (GIST) 成年患者治疗。
瑞格非尼获批用于 GIST 是基于关键III期研究 (GRID) 结果，结果证实瑞格非尼用于之前治疗后疾病出现恶化 GIST 患者时，与安慰剂相比可明显改善患者的无进展生存期 (PFS)，具有统计学意义。瑞格非尼已在欧盟获批用于转移性结直肠癌(mCRC) 患者治疗。 靶向抗癌药Stivarga获美国FDA批准为二线治疗肝细胞癌（HCC），成为近10年来首个肝癌新药。
美国食品和药物管理局（FDA）批准了其Stivarga（regorafenib，瑞格非尼）片剂，用于既往使用过Nexavar（索拉非尼）治疗的肝细胞癌（HCC）患者的二线治疗。Stivarga是第一个也是唯一一个显著改善二线HCC患者总体生存的疗法。此次FDA的批准扩大了拜耳在肝癌领域的领先地位，在HCC的治疗方案中可在Nexavar治疗后病情进展的患者中直接使用Stivarga。
Stivarga是一种口服多激酶抑制剂，影响正常细胞功能和病理过程，如肿瘤发生，肿瘤血管生成，转移和肿瘤免疫。
Regorafenib是一种涉及正常细胞功能和肿瘤发生，肿瘤血管生成，转移和肿瘤免疫等病理过程的多种膜结合和细胞内激酶的小分子抑制剂。STIVARGA是用于治疗患者的激酶抑制剂：

1. 以前用氟嘧啶，奥沙利铂和伊立替康为基础的化学疗法治疗转移性结直肠癌（CRC），抗VEGF治疗，以及RAS野生型抗EGFR治疗。
2. 以前曾接受甲磺酸伊马替尼和苹果酸苹果酸盐治疗的局部晚期，不可切除或转移性胃肠道间质瘤（GIST）。
3. 以前用索拉非尼治疗的肝细胞癌（HCC）。

Regorafenib (BAY-734506, Fluoro-sorafenib, Resihance, Stivarga) Monohydrate 是一种新型口服的多重激酶抑制剂，对VEGFR1、小鼠VEGFR2、小鼠VEGFR3、PDGFR-β、Kit (c-Kit)、RET (c-RET)、RAF-1、B-RAF和B-RAF(V600E)的IC50分别为13, 4.2, 46, 22, 7, 1.5, 2.5, 28, 19 nM。

Target	Value
PDGFRβ (Cell-free)
RET (Cell-free)	1.5 nM
Raf-1 (Cell-free)	2.5 nM
murine VEGFR2 (Cell-free)	4.2 nM
KIT (Cell-free)	7 nM