FGFR抑制剂(NVP-BGJ398)

BGJ 398是受体酪氨酸激酶的成纤维细胞生长因子受体家族的有效和选择性抑制剂。

BGJ398 (NVP-BGJ398)是一种有效的，选择性的FGFR抑制剂，作用于FGFR1/2/3，IC50为0.9 nM/1.4 nM/1 nM，作用于FGFR比作用于FGFR4和VEGFR2选择性高40倍以上，对Abl， Fyn， Kit， Lck， Lyn和Yes几乎没有抑制活性。

BGJ398抑制FGFR3-K650E，IC50 为4.9 nM。此外, BGJ398 也抑制VEGFR2。BGJ398 抑制其他激酶，包括ABL, FYN, KIT, LCK, LYN 和 YES，IC50分别为2.3 μM, 1.9 μM, 0.75 μM, 2.5 μM, 0.3 μM和1.1 μM。在细胞水平, BGJ398 抑制FGFR1-, FGFR2-Q, 和FGFR3-依赖的BaF3 细胞增殖，IC50分别为2.9 μM, 2.0μM和2 μM。BGJ398在特定酪氨酸残基，包括FGFR-WT, FGFR2-WT, FGFR3-K650E, FGFR3-S249C 和 FGFR4-WT处，干扰自磷酸化，IC50分别为4.6 nM, 4.9 nM, 5 nM, 5 nM 和168 nM。BGJ398 抑制过量表达野生型(WT)FGFR3的癌细胞，如RT112, RT4, SW780 和JMSU1 的增殖，IC50分别为5 nM, 30 nM, 32 nM 和15 nM。 BGJ398按10和30 mg/kg剂量, 分别处理原位移植膀胱癌模型，持续12天，则抑制肿瘤生长，和引起淤血。BGJ398按10 mg/kg剂量处理实验动物，体重没有改变，按30 mg/kg剂量处理，则体重增加10%。BGJ398磷酸盐按 4.25和8.51 mg/kg剂量口服处理给药携带RT112肿瘤的雌性Rowett大鼠。BGJ398显著降低 pFRS2 和pMAPK水平，这种作用存在剂量依赖性。BGJ398显著抑制bFGF刺激的血管生成，这种作用存在剂量依赖性。然而, BGJ398不损害VEGF诱导的血管形成。 Infigratinib (BGJ398) 是一种有效的，选择性FGFR抑制剂，作用于FGFR1/2/3，在无细胞试验中IC50为0.9 nM/1.4 nM/1 nM，作用于FGFR比作用于FGFR4和VEGFR2选择性高40倍以上，对Abl， Fyn， Kit， Lck， Lyn和Yes几乎没有抑制活性。Phase 2。

Target	Value
FGFR1 (Cell-free assay)	0.9 nM
FGFR3 (Cell-free assay)	1.0 nM
FGFR2 (Cell-free assay)	1.4 nM
FGFR3 (K650E) (Cell-free assay)	4.9 nM
FGFR4 (Cell-free assay)	60 nM

BGJ398抑制FGFR3-K650E，IC50 为4.9 nM。此外, BGJ398 也抑制VEGFR2。BGJ398 抑制其他激酶，包括ABL, FYN, KIT, LCK, LYN 和 YES，IC50分别为2.3 μM, 1.9 μM, 0.75 μM, 2.5 μM, 0.3 μM和1.1 μM。在细胞水平, BGJ398 抑制FGFR1-, FGFR2-Q, 和FGFR3-依赖的BaF3 细胞增殖，IC50分别为2.9 μM, 2.0μM和2 μM。BGJ398在特定酪氨酸残基，包括FGFR-WT, FGFR2-WT, FGFR3-K650E, FGFR3-S249C 和 FGFR4-WT处，干扰自磷酸化，IC50分别为4.6 nM, 4.9 nM, 5 nM, 5 nM 和168 nM。BGJ398 抑制过量表达野生型(WT)FGFR3的癌细胞，如RT112, RT4, SW780 和JMSU1 的增殖，IC50分别为5 nM, 30 nM, 32 nM 和15 nM。

BGJ398按10和30 mg/kg剂量, 分别处理原位移植膀胱癌模型，持续12天，则抑制肿瘤生长，和引起淤血。BGJ398按10 mg/kg剂量处理实验动物，体重没有改变，按30 mg/kg剂量处理，则体重增加10%。BGJ398磷酸盐按 4.25和8.51 mg/kg剂量口服处理给药携带RT112肿瘤的雌性Rowett大鼠。BGJ398显著降低 pFRS2 和pMAPK水平，这种作用存在剂量依赖性。BGJ398显著抑制bFGF刺激的血管生成，这种作用存在剂量依赖性。然而, BGJ398不损害VEGF诱导的血管形成。