他达那非是继西地那非、伐地那非之后第三个用于治疗MED的药物

【背景及概述】^[1][2]

磷酸二酯酶 5（PDE 5）抑制剂是一种重要的药物，主要是用于治疗男性性功能障碍（MED）。目前在市场上该类药物主要有 3 种，分别是西地那非 （Sildenafil，商品名Viagra，万艾可），伐地那非（Vardenafil，商品名Levitra，艾力达）和他达那非（Tadalafil，商品名Cialis，希爱力）。目前， 磷酸二酯酶 5（PDE 5）抑制剂更多的临床用途仍在开发和研究，其中包括治疗肺动脉高压。 PDE 5 抑制剂类药物自投入市场后，其市场销售额呈逐年上升趋势， 个用于治疗 MED的 PDE 5 抑制剂是西地那非柠檬酸盐， 它在 1998年由 FDA 批准在美国上市， 很快成为市场上畅销的重磅药物。他达那非由 GSK 研发，并转让给Lilly-ICOS 公司，2003 年经FDA 批准在美国上市，是继西地那非、伐地那非之后第三个用于治疗MED的药物。与同类药物相比，其具有选择性高，半衰期长， 患者有更大的自主性等优点。

他达那非为可逆的、选择性磷酸二酯酶-5抑制剂（PDE5），是一种具有肺血管选择性的强大、长效、可逆的PDE-5抑制剂，可以显著增加NO水平并扩张肺血管，口服吸收迅速，健康成年人每次服用10mg和20mg均是安全、耐受的，无严重的负性事件，空腹使用，服用前切勿饮酒、饮浓茶，忌食辛辣。他达那非与时间和剂量似乎成线性关系，其血浆浓度基本上与剂量成正比，平均起效时间是16~30min，服用后2~8h血浆浓度达峰值，半衰期长达17.5h，用于PAH治疗时一天只需口服1次。

【结构】^[1]

【规格】^[1]

薄膜衣片：5 mg，10 mg和20 mg 3种规格。

【用法用量】^[1]

给药有两种方式，一是每日1次给药,二是即时按需给药。轻中度患者每日1次口服50 mg，晨起用药，可持续3周；按需用药可在性交前30～60 min服用10～25 mg，包括糖尿病患者也有效；每24 h只需服用1次，最长治疗周期为12周；对肝功或肾功不全者，厂家推荐剂量10 mg。

【适应症】^[3][4][5]

男性勃起障碍。

【作用机制】^[1]

本品通过选择性抑制磷酸二酯酶-5(PDE5)而起效，临床前研究发现本品高度选择性作用于PDE5，而对其他PDE同工酶如PDE1、PDE2、PDE3、PDE4和PDE6等影响小，故本品对视觉的影响要小于西地那非。年龄超过45岁的患者连续服用10或20 mg/d本品，6个月内不会影响精子的生成及激素的再生。

【药代动力学】^[1]

吸收与分布：口服20 mg本品吸收迅速，30～45min内起效，2 h血药浓度达峰，峰值为378 ng/mL，作用持续24～36 h，蛋白结合率94%，Vd为62.6 L，t_1/2为17.5 h，约为西地那非的4倍，血浆清除率为2.48 L/h。

代谢及排泄：本品主要经肝细胞色素P4503A4(CYP3A4)同工酶代谢，主要代谢产物是愈创木酚糖苷酸，是否经肾脏排泄未知，食物对其药动学参数无影响。

【不良反应】^[1]

1. 中枢神经系统：头疼是最常见的不良反应,超过10mg时即可出现，且其发生率与剂量相关。研究发现，在按需给药治疗时，服用2.5、10和25 mg的患者出现头疼的比例分别是5.7%、2.7%、16.7%和13.9%，每日1次给药者的发生率较高。

2. 胃肠道系统：在治疗期间有关于消化不良的报告，每日1次给药者消化不良发生率高，但另一项研究显示与剂量无关，服用剂量为2.5、10和25 mg者消化不良的发生率分别是0%、8.1%、2.8%和8.3%，有些患者因消化不良和恶心而中止治疗。

3. 对骨骼肌的影响：一些患者有背痛和肌痛发生。在按需治疗期间，没有明确的剂量-效应关系，服用2.5、10和25 mg本品时，背痛所占比例分别为2.9%、0%、8.3%和2.8%；接受10或者25 mg剂量时，患者肌痛占2.8%，有些患者因背痛而停药；每日1次剂量组背痛和肌痛发生率更高些。

4. 眼睛：因其作用机制，应明显少于西地那非或无，但尚需进一步证实。眼睑水肿可能与本品相关，但罕有报道。

5. 其他：治疗期间偶有皮肤潮红。对正常人的血压、心率、心电图参数未见明显影响。健康受试者和45岁以上轻度ED患者服用本品未见对血清睾酮、LH和FSH激素水平等有影响。对肾功能无影响。现有研究报告未见肝毒性。

【药物相互作用】^[1]

因本品抑制PDE5酶进而影响cGMP降解，故本品与有机硝酸盐类制剂联用可能导致血压极度下降，增加晕厥的危险。

CYP3A4酶诱导剂会降低本品生物利用度；与利福平、西咪替丁、红霉素、克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑、HIV蛋白酶制剂等合用可能提高本品的血药浓度，应注意调整剂量。

迄今未见食物、乙醇影响本品人体药动学参数的报道。但应避免与葡萄柚汁合用，因其具有酶抑制作用。

【注意事项】^[1]]

1.对本品过敏者禁用。

2. 服用硝酸甘油或用其贴膜的心脏病患者、肝病/肝血流量低、肾功不全、阴茎异常勃起的患者（如镰刀细胞疾病、白血病、多发性骨髓瘤、红细胞增多症、有阴茎勃起异常史）、阴茎畸形者如Peyronie病（阴茎海绵体硬结、产生疼痛性阴茎勃起）、海绵体纤维化和解剖畸形等慎用。

3. 用药期间注意监测血压、心率,特别是有心血管疾病者，发生头痛、背痛、胃肠不适者，轻度头痛和眩晕时应引起注意 。

【临床应用】^[3][4]

1. 勃起障碍：对1112例血压正常或高血压并有勃起功能障碍患者，采用随机、双盲和安慰剂对照进行临床m期试验，剂量为2.5-20mg。结果表明服药组较安慰剂组勃起功能明显增强，勃起功能改善81%，性冲动达75%，未见血压状况对药效的影响。不良反应主要是头痛和消化不良，但一般都较轻微，在给药组和安慰剂组无显著性差异，本品对重症ED及相关并发症患者有很好的疗效。216例男性糖尿病ED患者接受安慰剂或他达那非，剂量为20mg，共12周。不考虑年龄、持续时间和ED严重程度等因素，药物组较安慰剂组能明显提高性功能，高剂量组中64%患者勃起功能增强，安慰剂组只有25%。受试者涵盖了各种糖尿病患者，尽管有糖尿病并发症，但该药不良反应的报道较少，主要是头痛和消化不良，占受试对象的5%。不良反应轻微且易调节，随着治疗的继续不断减轻，在临床试验中，未观察到ECG或血压的变化，且本品与色觉损伤无关。2项试验测试显示：本品服药24h后依然有效。

2. 肺动脉高压：PHIRST-1是Galie等完成的个大规模研究他达那非的临床试验，是一项为期16周的多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，包括特发性、家族性、减肥药相关性、结缔组织病相关性、HIV感染和先天性心脏病（包括房间隔缺失、静息动脉血氧饱和度＞88%或室间隔缺损/动脉导管未闭手术修补术后至少1年）相关性PAH的患者，入选年龄在12岁以上。该试验中405例未服用靶向治疗或服用波生坦基础治疗（约占53%）的PAH患者随机接受口服他达那非（每日2.5mg、10mg、20mg或40mg）或安慰剂治疗16周。结果表明，他达那非每天1次口服40mg可提高6min步行距离，延迟临床恶化时间，降低临床恶化发生率，改善患者的运动能力和生活质量，但WHO心功能分级并无显著改善。然而在未治疗组，服用他达那非40mg每天1次，37.8%心功能改善，10.8%心功能恶化；在服用波生坦基础治疗组，心功能改变无统计学意义。上述试验是在WHO心功能Ⅱ级和Ⅲ级病变的PAH患者中对他达那非的使用进行了研究，目前尚未明确这些药物是否对有Ⅰ级和Ⅳ级病变的PAH患者有益。欧洲药品评价局仅批准他达那非用于有Ⅲ级病变的PAH患者，而FDA并没有按照WHO心功能分级来限制批准使用的范围。随后，在PHIRST-1基础上进行了PHIRST-2试验，该研究显示接受他达那非20mg或40mg治疗16周可增加6min步行距离，如治疗时间增加52周，之前增加的6min步行距离仍维持不变，进一步证实了他达那非长期治疗的有效性和安全性。

【合成】^[2]

以D-色氨酸为原料，先甲酯化反应，生成的 D-色氨酸甲酯盐酸盐在异丙醇中与胡椒醛发生 Pictet-spengler 反应，得到顺式四氢咔啉化合物，然后再依次与氯乙酰氯和甲胺反应，总收率为 56％，经过筛选，冰醋酸作为重结晶溶剂进行进一步纯化。

【主要参考资料】

[1] 李鹏, 梅丹. 治疗勃起功能障碍新药—他达那非[J]. 中国药学杂志, 2005, 40(4): 314-315..

[2] 要少波, 蔡明德, 卢小逸, 等. 他达那非合成研究[J]. 精细化工中间体, 2010 (6).

[3] 潘伟男, 邓水秀, 吕毅. 他达那非治疗肺动脉高压的研究概况[J]. 收藏, 2017, 22: 010.

[4] 储刚, 王进欣, 李念光, 等. 治疗勃起功能障碍新药他达那非[J]. 中国新药杂志, 2006, 15(3): 235-237.