度洛西汀是如何合成的？
发布日期:2020/10/21 8:45:43
【背景及概述】[1][2][3]
随着社会的快速发展，人们生活节奏的加快，抑郁症作为一种发病率高的疾病，患者数量逐渐增多，不仅严重的影响了患者的正常生活，同时给社会造成了巨大的损失。抑郁症及广泛性焦虑障碍都是常见的负性情绪障碍，抑郁症是中枢神经系统生化失调后所致的情感性、精神障碍性疾病，一般表现为情绪抑郁寡欢、对生活失去兴趣，严重时导致思维迟钝、悲观绝望、丧失支配正常活动的能力，而轻微抑郁症可通过心理疗法和加强体育运动得到良好的康复，严重的则必须采用药物治疗，具有患病率高、复发率高、致残率高的特点，因此忧郁症的病人也越来越多，给病人带来工作、生活的烦恼，而目前未有很好的治疗药物。因此在我国开发度洛西汀，不仅有着巨大的社会效益，还将取得很好的经济效益。
新型抗抑郁药均能治疗抑郁症及广泛性焦虑障碍，度洛西汀作为5-羟色胺与去甲肾上腺素再摄取抑制剂类抗抑郁药物的一种，有大量临床证据表明，其在抗抑郁、抗焦虑治疗方面具有起效快、临床治愈率高及安全性好、不良反应少等特点。度洛西汀化学名:S-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-1-丙胺，由美国礼来公司研制， 2002年获美国食品药品监督管理局(FDA)批准，以抗抑郁药在美国上市，商品名为Cymbalat，作为一种新型的抗抑郁病药物，对于治疗抑郁症具有较佳的疗效。度洛西汀通过抑制对5-羟色胺(5-HT)和去甲基肾上腺素(NE)吸收，阻断了5-HT和NE吸收和转运结合过程,增加两种递质的含量达到抗抑郁效果。研究度洛西汀的过程中，逐步发现度洛西汀可以用于治疗糖尿病患者的周围神经病性疼痛、应激性尿失禁、纤维肌痛等症状，2004年该药分别获欧盟与美国FDA批准用于压力性尿失禁与糖尿病周围神经病性疼痛。相对于其它的抗抑郁类药物副作用少、安全性高，能更有效地缓解患者的病情。
【理化性质】[1]
比旋度：+118～+123°；临床应用为其盐酸盐，度洛西汀盐酸盐为白色或类白色结晶性粉末，熔点 112～118 ℃，密度 1.158 g/cm3。
【药理作用】[4]
一种5-羟色胺和去甲肾上腺素双重再吸收抑制剂。通过同时抑制 5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NA)双重再摄取，增强中枢 5-HT 和 NA神经递质的功能，而发挥抗抑郁作用，度洛西汀的血浆浓度与其抑制5-HT回吸收的能力无明显关系，但要对5-HT回吸收产生持续的抑制作用，度洛西汀血浆浓度必须高于5mg·L-1。当度洛西汀60 mg·L-1时,才显示出对NE回吸收持久及明显的抑制作用。同时，度洛西汀对毒覃碱M受体、肾上腺素α1及α2受体、多巴胺D2及组胺Hl及H2受体作用较小。对γ-氨基丁酸(CABA)、谷氨酸、钙通道、神经肽、N-乙酰-5-甲氧基色胺、烟碱及阿片受体无明显作用。
【合成路线】 [3][5]
合成路线一：
以 2-乙酰噻吩、盐酸二甲胺和多聚甲醛为原料经 Mannich反应生成化合物
2，然后经硼氢化钠还原得到化合物 3，与 S-(+)-扁桃酸反应成盐得到化合物 4
，经水解后得到化合物 S-3， 再与 1-氟萘发生烃基化反应得到化合物 S-5，最后 与氯甲酸苯酯反应后经氢氧化钠水解脱去 N-甲基制得目标化合物 1。合成路线短，收率高达 56 %，适合工业化生产。
合成路线二：
以 2-乙酰噻吩、盐酸二甲胺和多聚甲醛为原料经 Mannich 反应生成 2，2 在 2∶1 的[(2R,3S)-(+)-4-二甲胺基-1,2-二苯基-3-甲基-2-丁醇]和氢化铝锂的还原下得到高 e.e 值(80 %~88 %)的 S-3，S-3与1-氟萘在氢化钠作用下反应得到S-5，最后在锌粉的作用下去甲基得到目标化合物 1，此法用到手性助剂氢化铝锂，但是氢化铝锂成本较高并且工艺复杂，因此也不利于工业化生产。
合成方法三：
以 2-氯-1-(2-噻吩基)-乙酮为原料，采用对映体化合物S-13 与化合物 S-14 的汇聚合成，避免了拆分带来的异构体的损失，而且最后的脱保护基也比较容易，总收率 16.8 %。但是路线长、操作复杂，用到剧毒物质氰化钠，不易于工业化生产。
【药代动力学】[6]
吸收：口服吸收良好，tmax为4-6h，与食物同服或夜间服用可使其延长4h，食物不影响其Cmax，但夜间服用可使Cmax降低28.7%，AUC减少17.8%，与抗酸药或组胺H受体阻断剂同服不影响度洛西汀的药动学参数，但吸烟可使该药的生物利用度降低1/33。度洛西汀与血浆蛋白结合率较高(>95%)。
分布：口服清除率平均为114L·h-1，表观分布容积平均为1943L，t1/2平均为12.5 h ，达到血浆稳态浓度需3-5d。
代谢：该药主要经肝脏由细胞色素氧化酶P450(CYP)IA2和2D6代谢，产物主要有：4-羟基度洛西汀、5-羟基-6-甲氧基度洛西汀、6-二羟基度洛西汀及硫酸共扼5-羟基-6-甲氧基度洛西汀。
排泄：该药主要以代谢产物的形式经尿液排泄(>70%)，以药物原形经尿液排泄不到1%。
【临床应用】[3]
抑郁症度：洛西汀主要通过抑制5-HT和NE再摄取发挥抗抑郁作用。一
项与氟西汀(fluoxeitne)及安慰剂对照治疗重性抑郁症的研究显示，度洛西汀组汉密尔顿抑郁量表(HAMD)总分减分值显著高于安慰剂组,度洛西汀、氟西汀及安慰剂的有效率分别为49%、45%及36%；另一项包括353名重性抑郁症病人随机、双盲、对照研究试验结果表明在改善抑郁症状方面，度洛西汀80mg/d优于帕罗西汀(paroxetine)20mg/d及安慰剂。服用度洛西汀1wk后就可显示出抗抑郁效果，推荐治疗剂量为40-60mg/d。
压力性尿失禁：度洛西汀可以使脊髓中5-HT和NE浓度升高，进而刺激
阴部运动神经元肾上腺素受体及5-HT受体，增加膀胧功能和尿道纹状肌的电活动，提高括约肌收缩水平，可以防止尿漏。度洛西汀治疗压力性尿失禁的有效剂量为大于40mg/d，推荐剂量为80mg/(40mg，bid)。
3. 抑郁症伴发慢性疼痛：动物模型的研究显示度洛西汀可以治疗神经性疼痛，临床研究也发现度洛西汀在治疗抑郁症的同时可以缓解病人伴发的慢性疼痛，机制可能是与度洛西汀通过5-HT与NE调控情感和对疼痛敏感程度，提高机体对疼痛的耐受力有关。
在缓解背痛与全身疼痛方面，度洛西汀比安慰剂更有效。度洛西汀治疗肌纤维痛可以从20mg/d起用，目标剂量为120mg/d (60mg，bid)。
糖尿病周围神经病性疼痛：度洛西汀可以治疗糖尿病周围神经病性疼痛，
其作用机制可能是由于度洛西汀抑制大脑与脊髓中5-HT和NE再摄取有关团。2004年9月美国FDA批准了此适应证。研究显示度洛西汀60mg/d与120mg/d疼痛评分改善程度优于安慰剂，20mg/d与安慰剂无显著差异，治疗1wk内便可显示出疗效网。度洛西汀可以减缓糖尿病病人生活质量的恶化，治疗糖尿病周围神经病性疼痛推荐剂量为60mg/d。
【适应症】[8]
抑郁症。
【规格】[8]
肠溶片剂：20mg；肠溶胶囊剂：30mg;60mg。
【用法用量】[8]
吞服，不要咀嚼和压碎。起始剂量为40mg/d(40mg，一日1次；或20mg，一日2次)至60mg/d(60mg，一日1次;或30mg，一日2次)，不考虑进食影响。
【不良反应】[4][7]
1. 最常见的不良反应为胃肠道症状，包括恶心（发生率可达13%-25%）、口干（发生率为30%）、便秘、食欲下降、疲乏、嗜睡、出汗增多、尿急。
2. 如果应用度洛西汀治疗过程中出现尿急，应当考虑药物导致的可能性。
3. 由于对5-HT和NE回吸收的双重抑制作用, 60mg/d可使年轻健康志愿者收缩压平均升高7mmHg(lmmHg=0.1333kPa)，度洛西汀120mg/d可以引起舒张压升高及心率加快,高血压的发生率为2.9%，可以引起心电图PR间期与QRS间期缩短，但与安慰剂差异无显著意义。
4. 度洛西汀可使体重减轻，也可引起性功能障碍。
【药物相互作用】[8]
1. 禁止与单胺氧化酶抑制剂联用，也不可以在单胺氧化酶抑制剂停药14天内使用本品;根据度洛西汀的半衰期，停用度洛西汀后至少5天，才能开始使用单胺氧化酶抑制剂。
2. 度洛西汀通过CYP2D6和CYP1A2代谢，中度抑制CYP2D6，但不抑制也不诱导CYP1A2和CYP3A4。与其他主要通过CYP2D6代谢，且治疗窗狭窄的药物（如TCAs、IC类抗心律失常药物、吩噻嗪）同用时，应谨慎。
【注意事项】[5][6]
1. 肝脏毒性：度洛西汀有增加血清转氨酶水平的风险。肝脏转氨酶升高导致0.4%（31/8454）度洛西汀治疗的患者中断治疗。因为度洛西汀和酒精的相互作用可能引起肝损害或者加剧已有的肝病恶化，所以度洛西汀通常不用于有习惯性饮酒和慢性肝病患者的治疗。
2. 对血压的影响：度洛西汀治疗引起血压升高，平均升高：收缩压2mmHg，舒张压0.5mmHg，偶尔有至少一次测量的收缩压大于140mmHg。 治疗开始前应测量血压，治疗后应定期测量。
3. 转为躁狂/轻躁狂：据报导，度洛西汀组有0.1%（1/1.139）的患者转为躁狂/轻躁狂，安慰剂组为0.1%（1/777）。因此，与其他抗抑郁药一样，既往有躁狂史的患者慎用度洛西汀。
4. 癫痫：在抑郁症患者的安慰剂对照临床试验中，度洛西汀组有0.1%（1/1139）的患者出现癫痫发作，而安慰剂组为0%（0/777）。既往有癫痫发作史的患者慎用度洛西汀。
5. 治疗已得到控制的窄角型青光眼：临床试验显示，度洛西汀有增加瞳孔散大的风险，因此，度洛西汀慎用于已稳定的窄角型青光眼患者。
6. 停药：骤停药物，观察到度洛西汀治疗的患者发生率≥2 qo或明显高于骤停安慰剂的症状包括：头晕，恶心，头痛，感觉异常，呕吐，易怒，噩梦。 其他SSRls和SNRls（五羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂）上市以来，经常报导因为停用上述药物而引起的药物不良反应，尤其是骤停药物后出现的，包括：恶劣心境，易怒，兴奋，头晕，感觉紊乱（感觉异常和电击感），焦虑，意识模糊，头痛，情感脆弱，乏力，失眠，轻躁狂，耳鸣，癫痫等等。停用度洛西汀后应注意观察患者有无上述症状的出现。建议尽可能的逐渐减药，而不是骤停药物。
7. 患者合并躯体疾病：由于度洛西汀在酸性媒介中迅速水解成萘酚，有胃排减缓的患者注意避免使用度洛西汀（如一些糖尿病患者）。
8. 度洛西汀还未在近期有心肌梗塞或不稳定性冠状动脉疾病患者中进行系统评估。不过，在MDD安慰剂对照试验中，321名服度洛西汀患者的心电图与基线时正常心电图比较，度洛西汀不会增加有临床意义的心电图异常。
9. 终末期肾病（需要透析）和严重肾功能不全（C清除率30ml/min）患者使用度洛西汀，其血药浓度会增加，尤其是它的代谢产物。因此，不推荐终末期肾病患者使用度洛西汀。
10. 肝功能不全患者使用度洛西汀其血药浓度会明显增加，因此不推荐此类患者服用度洛西汀。
【禁忌】[8]
1.已知对度洛西汀或本品中任何非活性成分过敏的患者禁用。
2.未经控制的闭角型青光眼患者禁用。
【孕妇及哺乳期妇女用药】[8]
1. 妊娠由于缺乏足够的、设计良好的孕期女性对照研究，因此，只有在权衡对胎儿潜在的受益超过风险时，才考虑在母孕期使用度洛西汀。已有的临床发现包括呼吸窘迫、紫绀、呼吸暂停、癫痫发作和体温不稳、喂养困难、呕吐、低血糖症、肌张力不全、肌张力增高、反射亢进、震颤、反应过度、易怒、哭闹不止。当妊娠女性在妊娠晚期三个月接受度洛西汀治疗时，医生应对治疗的潜在风险和获益进行认真地评价。
2. 分娩度洛西汀对人类分娩的影响尚不明确。因此，只有证实度洛西汀对于胎儿的潜在获益超过风险时才考虑在分娩期应用。 哺乳哺乳期大鼠应用度洛西汀后，度洛西汀和/或其代谢物会分泌到乳汁中。度洛西汀和/或其代谢产物能否分泌到人类的乳汁中尚不明确，但不推荐哺乳期应用度洛西汀。
【儿童用药】[8]
对于儿童患者的疗效和安全性尚不清楚。如果考虑在儿童青少年中使用度洛西汀，必须权衡潜在的风险和临床需要。
【老年患者用药】[8]
未观察到老年人群和年轻人安全性和疗效方面的显著差异，其他临床方面的报告也没有，但不能排除某些老年患者的敏感性增高。
【药物过量】[8]
有报道度洛西汀（300-1400 mg）单独或与其他药物合用中有4例非致死性急性药物过量。
药物过量处理：度洛西汀无特异拮抗剂，急性药物过量的治疗主要是一般治疗，与其他药物过量处理相似。保持气道通畅、吸氧和通风，监测心率和生命体症，不推荐催吐，对服药不久或仍有症状者如需要可在适当气道保护下插大孔胃管。活性炭可用于减少度洛西汀在胃肠道吸收，已有研究显示活性炭可以减少AUC和Cmax，减少幅度约1/3，由于本品分布容积大，强制利尿、透析、输血、交换输液效果不明显。处理药物过量时应考虑服用多种药物，特别注意正在或最近服用度洛西汀的患者摄人过量TCA，这类患者的三环类及其活性代谢产物累积可能加重临床症状，需要延长密切观察时间。
【主要参考资料】
[1] 江开达, 李凌江, 王刚, 等. 度洛西汀治疗抑郁症及广泛性焦虑障碍临床应用指导建议[J]. 中国新药与临床杂志, 2012, 31(9): 520-536.
[2] 朱柯彪. 抗抑郁药度洛西汀中间体的合成研究[D]. 武汉工程大学, 2016.
[3] 温新民,毛庆华,汤建,等.度洛西汀的合成进展[J].合成化学,2004,12(6):
551-554.
[4] 国效峰, 赵靖平, 陈晋东. 度洛西汀: 一种新型抗抑郁药[J]. 中國新藥與臨床雜誌, 2006, 25(7): 552-555.
[5] 杨爱平, 陈灿. 抗抑郁药度洛西汀的合成方法综述[J]. 广东化工, 2012, 39(4): 39-40.
[6] Cruz M P, Gonzales M E, Jacobs J, et al. Duloxetine HCI (Cymbalta) for the treatment of depression, neuropathic pain, fibromyalgia, and stress urinary incontinence[J]. Drug Forecast, 2006, 31(2): 84-97.
[7] Goldstein D J, Mallinckrodt C, Lu Y, et al. Duloxetine in the treatment of major depressive disorder: a double-blind clinical trial[J]. The Journal of clinical psychiatry, 2002, 63(3): 225-231.
[8] 盐酸度洛西说明书.https://db.yaozh.com/instruct/104178.html
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