盐酸表阿霉素的药理作用及配伍

盐酸表阿霉素
【背景及概述】[1][2][3]
蒽环类药物为由Streptomyces peucetium var.caesius的发酵液提出的一种糖苷抗生素或经过化学修饰或全合成的一类抗癌药物。本类药物研究深入，发展快，为克服柔红霉素和多柔比星的心脏毒性和骨髓抑制，又发展了一系列新型蒽环类药物，包括多柔比星、表柔比星、吡柔比星、阿柔比星、伊达比星、柔红霉素、米托蒽醌和吡蒽醌等。蒽环类抗肿瘤药主要作用机制是与DNA结合，其配基直接嵌入DNA双螺旋碱基对之间，使DNA作为核酸合成模板的功能受损，干扰转录过程，阻止mRNA的形成，因此起到抗肿瘤作用。蒽环类既抑制DNA的合成，又抑制RNA的合成，对细胞周期各阶段均有作用，为细胞周期非特异性药物，对S早期及M期最显著，G1期及S晚期不敏感，对G1、G2期有延缓作用。此外，蒽环类在酶的作用下形成半醌自由基，能与铜、铁等金属离子结合，与细胞膜的磷脂结合，破坏膜酶的活性、细胞膜的结构与功能。自由基的形成与心脏毒性相关，对乏氧细胞也有效。
盐酸表阿霉素（epirubicin hydrochloride，EPI，盐酸表柔比星）为一种半合成的蒽环类抗肿瘤抗生素，是阿霉素在柔红霉糖4'位的OH差向异构化的化合物，是较新的蒽醌类抗肿瘤药，收载于《日本抗生物质医药品基准解说》(1993年版)，属广谱抗肿瘤药物，已在临床上广泛使用，主要用于治疗各种急性白血病和恶性淋巴瘤、乳腺癌、支气管肺癌、卵巢癌、肾母细胞瘤、软组织肉瘤、膀胱癌、睾丸癌、前列腺癌、胃癌、肝癌（包括原发性肝细胞癌和转移性癌）以及甲状腺髓样癌等多种实体瘤。盐酸表柔比星为多柔比星的同分异构体，与多柔比星相比，表柔比星在氨基糖部分4位的羟基由顺式变成了反式，具有广谱高效的优点，它的毒副作用较柔红霉素和阿霉素低，所以目前在临床上被广泛使用，为同类药物的首选。
【药品概况】
通用名称：盐酸表阿霉素
英文名称：epirubicin hydrochloride           
别名：盐酸表柔比星
化学名：（7S：9S）-9-羟乙酰基-4-甲氧基-7,8,9,10-四氢-6,7,9,11-四羟基-7-O-(2,3,6-三去氧-3-氨基--L-阿拉伯吡喃糖基)-5,12-萘二酮盐酸盐  
Cas No：56390-09-1     
分子量：579.99
分子式：C27H29NO11.HCl
结构式：

【药理作用】[2]
盐酸表柔比星为阿霉素的主体异构体，是阿霉素氨基糖部分中C4羟基的反式构型。它的主要作用机制是：直接插入到DNA相邻的碱基对之间，与DNA双螺旋形成可逆的结合，干扰转录过程,从而抑制DNA和RNA的合成，达到治疗肿瘤的目的。此外，盐酸表柔比星对拓朴异构酶Ⅱ有抑制作用，还可作用于细胞核，又可影响肿瘤细胞的细胞膜和其运转系统，属细胞周期非特异性药物，对多种移植性肿瘤均有效。
1. 对人血清蛋白（HAS）的作用：HAS对药物的结合是机体处置药物的重要方式之一。表柔比星是一种细胞毒药物，具有光谱抗肿瘤活性，它好人血清蛋白的结合率高达90%以上。用荧光猝灭光谱和同步荧光光谱技术研究了表柔比星与HAS的相互作用，发现两者结合后使白蛋白的同步光谱中发射峰红移，白蛋白的极性略有增加，推测表柔比星主要是与HAS中的色氨酸形成结合物，从而导致HAS构想发生了变化。研究结果提示，表柔比星可使色氨酸所处的微环境极性增加，这种极性改变可能也会影响到在治疗中某些极性的联用药物与HAS的结合。
2. 对抗乳腺癌作用：乳腺癌是危害妇女健康的主要恶性肿瘤之一。全球乳腺癌发病率字20世纪70年代末开始一直呈上升趋势，近年来我国乳腺癌发病率的增长速度非常快。通过研究MDR1基因C3435T位点单核苷酸多态性分析乳腺癌术后患者接收含表柔比星方案辅助化疗对生存时间的影响，结果显示，含表柔比星的FEC（37.1%、25.2%、0.6%）、NE（34.7%、18.4%、0）、TE（38.6%、17.1%、0）、TEC（37.5%、18.8%、3.1%）方案用作乳腺癌辅助治疗长期生存率高，毒副作用可耐受，是值得推荐的乳腺癌辅助治疗方式。
3. 对抗老年非霍奇金淋巴瘤作用：通过表柔比星与多柔比星为主的化疗方案以及后期的随访研究了表柔比星对老年非霍奇金淋巴瘤的作用。研究表明，表柔比星和多柔比星总有效率相似，但表柔比星对消化道、骨髓的毒副作用均较多柔比星轻，可作为老年非霍奇金淋巴瘤的首选药物。
4. 联合用药：研究表明，人敢爱HepG2细胞经奥沙利铂、盐酸表柔比星及两者联合作用后，在不同时间、不同浓度均能出现细胞抑制作用，并且均呈现剂量-时间依赖效应，与单药使用相比，联合用药抑制率明显提高。
【药代动力学】[4]
体内代谢和排泄较多柔比星快，平均血浆半衰期约 40 小时，主要在肝脏代谢，经胆汁排泄。48 小时内，9～10％的给药量由尿排出，4 天内，40％的给药量由胆汁排出，该药不通过血脑屏障。对有肝转移和肝功能受损的患者，该药在血浆中的浓度维持时间较长，故应适当减小剂量。
【适应症】[5]
临床主治急性白血病与各种实体癌，如原发或转移性肝癌、食道癌、胃癌、胰腺癌、结肠直肠癌、膀胱癌、睾丸癌、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、肾母细胞瘤、软组织肉瘤、甲状腺髓样癌等。
【规格】[5]
粉针剂：为红色粉状晶体，每支10mg 或50mg；
注射液：每支10mg/5mL。 pH(1mg/mL)：5.0~5.2。
【用法用量】[5]
静注或静滴，胸腔、腹腔或膀胱内注射，视癌症部位选择与联用。成人单药治疗用量每次按60～90mg/m2计算。
静注：用0.9%氯化钠注射液20mL 溶解或稀释或从已在输液的导管侧口冲入，3～5min 推完。
静滴：用0.9%氯化钠注射液100～200mL 稀释，45～60min 滴完。3周重复给药一次。亦可将每次剂量在1～3d 分次输注。能减轻不良反应。国外还有采用6mg /（m2•d）连用 21d 或15mg /(m2•d)连用4d，3～4周重复1次的用法。各种用法的累积总剂量不超过900mg /m2。成人联合化疗时本药用量可减少1/3，总剂量不超过700～800mg /m2（老年人不超过450mg /m2） 
给药速度：静注或静脉导管冲入3～5min；静滴45～60min。
【稳定性】[5]
原装针剂避光密封、2～8℃贮存。稀释后的溶液亦应避光滴注，临床滴注最多可持续 48h（国外用法）。
【不良反应】[5]
1. 一过性心动过速较常见，长期用药达总剂量700～800mg /m2可发生严重心肌损害。
2. 肝损害偶见，若有黄疸、转氨酶（ALT）明显上升宜停药观察。
3. 半数以上患者出现骨髓抑制，主要为白细胞减少，停药可恢复。
4. 脱发在多数（多达90%）患者中出现，为可逆性。
5. 药物刺激可致注射部位炎症甚至药液渗漏使皮下组织坏死。
6. 反复注射的患者约1/3发生静脉炎，胃肠道反应如恶心、呕吐、厌食、腹泻、舌炎、口腔炎较常见，但较轻微。
【药物相互作用】[3][5]
1. 与其他抗癌药多有协同疗效与毒性，，应避免相互接触或放入同一容器内给药，联用应减量。
2. 避免与非必要的可能产生肝、肾、心脏损害的药物同用。
3. 本品抑制免疫反应，避免与活疫苗同时使用。
4. 胸部放疗会加剧本药的心肌损害。
5. 与严重抑制骨髓的亚硝脲类、丝裂霉素等同用应酌减用量。
【注意事项】[3][5]
1. 接触药品的医务人员应戴手套、口罩，沾染药品后及时清洗。
2. 在用本药期间，避免同时应用任何可能导致心脏或肝脏功能损害的药物（含这类抗癌化疗药物），以避免增加本药后可能发生
【禁忌】[3][5]
1. 对本品及已知对蒽类药物过敏者禁用。
2. 明显骨髓功能抑制、心脏疾患、已用同类药（多柔比星、柔红霉素）达剂量者、带状疱疹患者明显肝功损害者。
3. 发热或严重感染者禁用。
4. 恶病质禁用。
5. 水、电解质紊乱或酸碱平衡失调者禁用。
6. 胃肠道梗阻禁用。
7. 心肺或肝肾禁用。
【孕妇及哺乳期妇女用药】[5]
妊娠头3个月、哺乳期妇女亦禁用。
【儿童及老年患者用药】[5]
老年人（>65岁）、小儿（<2岁）、心肺肝肾功能不全、发热、伴有严重感染者慎用。
【配伍】[5]



【主要参考资料】
[1] 吴燕等. 盐酸表阿霉素长循环热敏脂质体大鼠药代动力学考察. 药学学报. 2010, 45 (3): 365−370
[2] 刘超等.盐酸表柔比星药理作用及含量测定研究进展.北方药学. 2014,11(5):72-73
[3] 王金萍 主编.肿瘤科临床药物手册.南京：江苏科学技术出版社.2008.
[4] 盐酸表柔比星注射液说明书.
[5] 唐镜波 主编.452种注射剂安全应用与配伍.郑州：河南科学技术出版社.2014