那曲肝素钙

那曲肝素钙
【背景及概述】[1][2][3]
随着人们生活水平提高，所带来的营养过剩、人口老龄化、加剧生活节奏加快，致使全球心脑血管疾病的发病率和死亡率正逐年增高。肝素（Heparin）是由D-葡糖胺、L-艾杜糖醛酸、N-乙酰葡糖胺及葡糖醛酸交替组成的粘多糖硫酸酯，是一种被广泛使用的临床抗凝剂。至今，肝素已有很长的使用历史，其在慢性静脉疾病治疗，以及静脉和动脉血栓形成的预防和治疗等方面起着重要的作用。虽然肝素在临床应用中具有高度有效性，但是与肝素治疗相关的副作用也是多种多样的，其中，在临床上多发的肝素诱导血小板减少症（HIT），主要是与未裂解的肝素长链有关，这些肝素长链为体内各种蛋白质提供了结合域。由于抗凝血药物肝素结构的多样性和相对分子质量的分散性，使其生物利用度低，半衰期短，还可能造成骨质疏松和诱导血小板减少等副作用，促使研究人员通过化学裂解或者生物酶解等方法，将普通肝素制备成相对平均分子质量分布为3500～6500的肝素衍生物，即低分子肝素（Lowmolecular weight heparin，LMWH），作为普通肝素的替代药物。相比于普通肝素，LMWH具有明显的优点，包括更可预见的药理作用大幅度减少副作用持续的抗血栓活性，以及较高的生物利用度因此，LMWH已成为目前世界上主要使用的新型肝素类药物。
那曲肝素钙又名低分子肝素、速避凝，临床用于预防手术后血栓栓塞、肺栓塞、深静脉血栓形成、末梢血管病变等，也可用于血液透析时体外循环的抗凝剂，少数文献报道可用于因肝素引起的过敏或血小板减少症的替代治疗以及一些栓塞性疾病的特殊治疗。那曲肝素钙的抗凝作用与其分子中具有强阴电荷的硫酸根有关，如硫酸基团被水解或被带强阳电荷的鱼精蛋白中和后，迅速失去抗凝活性。
【药品概况】
通用名称：那曲肝素钙
英文名称：Nadroparin Calcium           
别名：低分子肝素钙，速避凝，速碧林，Low Molecular Heparin Calcium，Fraxiparine
Cas No：9041-08-1     
【药理作用】[4]
本品为肠黏膜的氨基葡聚糖（肝素）片段的钙盐，平均分子量为4500。与肝素相比，本品具有明显的抗凝血因子Xa活性，抗凝血因子IIa或抗凝血酶的活性较低。体外抗 Xa/抗IIa活性比值为4：1。经药效学研究证明，本品可抑制体内外血栓和动静脉血栓的形成，但不影响血小板聚集和凝血因子I与血小板的结合。在发挥抗栓作用时，出血的可能性较小。
【合成路线】[5]
以肝素钠为原料经裂解、还原、超滤、浓缩后得到那曲肝素钙的溶液，而后调节那曲肝素钙溶液的浓度、醇沉过程中无水乙醇的用量、打浆过程中无水乙醇的用量和真空干燥时的温度，最终得到那曲肝素钙成品，具体包括如下5个步骤：
S1、通过加水或浓缩调节那曲肝素钙的溶液质量为肝素钠质量的3.5～8.2 倍；
S2、 向醇沉罐中加入无水乙醇，加入无水乙醇的体积与经S1步骤处理后 的那曲肝素钙溶液的体积的比值范围为3～7，而后将那曲肝素钙溶液全部滴入 醇沉罐，之后搅拌0.5～5小时，静置1～60小时，形成沉淀静置液；
S3、 从沉淀静置液中吸出上清液，然后向剩余料液中加入无水乙醇并进行 打浆，且加入的无水乙醇的体积是剩余料液体积的0.1～3倍，打浆时间为0.2～10 小时；
S4、对经S3步骤处理后的料液进行离心处理，并以70～99%的乙醇淋洗， 然后再离心甩干得到那曲肝素钙湿品，所用乙醇的体积占肝素钠质量的1～10 L/Kg；
S5、将那曲肝素钙湿品置于真空干燥箱干燥，真空度不低于-0.09MPa，先 常温干燥1～15小时，再依次在30℃、45℃、60℃下各干燥0.5～10小时，最 后在80℃下干燥1～20小时。
【检测方法】[3]
以1mol/L乙酸钠（NaAc）溶液为介质，那曲肝素钙（NadroparinCalcium，NC）在邻菲啰啉-硫酸锌（phen-ZnSO4）体系中有显著的紫外吸收峰（max为302nm），其吸光度与NC溶液的浓度成线性正比关系：
 
由此建立了一种新的测定NC的分析方法，该方法的线性范围为5.38×10-3～3.87×10-2mol/L，检出限为2.06×10-3mol/L；干扰实验结果表明，所得方法对钙离子具有很强的抗干扰能力，将所建立的方法应用于NC的实际生产工艺过程中，结果令人满意。
【药代动力学】[4]
皮下注射后3小时达血药浓度峰值，生物利用度接近100%。静脉或皮下给药后，血浆抗Xa活性消除半衰期为2.2～3.6小时。本品通过非渗透性肾机制消除，血浆消除率为1.17L/h，肾损害患者比健康人血浆消除率明显减少0.6～0.8L/h，半衰期约为3.5小时，老年患者的消除半衰期略有延长。
【适应症】[4]
用于预防血栓栓塞性疾病，尤其是普外科手术或骨科手术后的深静脉血栓形成，治疗血栓栓塞性疾病及血液透析中预防透析器血凝块形成。
【规格】[4]
注射剂：（以抗 Xa单位计）0.2ml：2050U、0.3ml：075U、0.4ml：4100U、0.6ml：6150U、0.8ml：8200U、1.0ml：10250U。
【用法用量】[4]
1. 治疗血栓栓塞性疾病：皮下注射，每次0.01ml/kg，每日2 次（每12小时1次），连用10日。
2. 预防血栓栓塞性疾病：① 普外科：术后皮下注射，每次 0.3ml，每日1次，持续至少7日，首剂应在术前2～4小时用药。 ②骨科手术：皮下注射，首剂于手术前12小时及术后12小时给药，每日1次，剂量按体重给药，体重<50kg者用0.2ml；50～ 69kg者用0.3ml；≥70kg者用 0.4ml。术前第4 日起，各为 0.3ml、0.4ml和0.6ml，均每日1 次，连用至少10日，直至患者可下床活动。
3. 血透时预防血凝块形成：每次血透开始时经动脉单次给药，体重<50kg者用0.3ml；50～ 69kg者用0.4ml；≥70kg者用 0.6ml。
【不良反应】[4]
1. 偶见过敏反应，如紫癜、皮疹、发热、注射部位瘙痒、疱疹和皮肤坏死。
2. 在治疗中出血发生率低，常见注射部位血肿。
3. 偶有发生血小板减少（<1%）。
4. 少数患者可引起血清丙氨酸氨基转移酶和γ-谷酰基转肽酶轻度升高，停药后可恢复。
5. 尚有注射部位疼痛。
【药物相互作用】[4]
本品与口服抗凝血药、血小板抑制药、非甾体抗炎药、右旋糖酐和溶栓药合用，可增加出血危险，应慎用或不用。
【注意事项】[4]
1. 皮下注射部位应在腹壁前外侧，左右方交替用，针头应在垂直而不是斜着进入捏起的皮肤皱褶。应用拇指和食指捏住皮肤皱褶直至注射完成。、
2. 对有肝素诱发血小板减少史的患者、有出血危险的患者如严重未控制的高血压、感染性心内膜炎、先天性或获得性出血性疾病、血小板减少、活动性溃疡、出血性脑卒中或近期内脑、脊髓、眼部手术者以及接受脊髓或硬膜外麻醉和膜椎穿刺患者慎用；对严重肝病、肾功能不全、糖尿病视网膜病及近期消化道出血者慎用。 
3. 不能与肝素以单位换算的方式交换使用，低分子量肝素不同制剂之间也不能以该种方式交换使用，因各种不同制剂之间，分子量分布不同，抗Xa/抗IIa活性比不同，每种药物必须按其各自单位使用。低分子量肝素不能肌注，也不能与其他注射剂混合应用。
【孕妇及哺乳期妇女用药】[4]
对哺乳期应用，药物是否通过人乳分泌尚不清楚，应慎用。 
【联合用药】[6][7]
1. 硫酸氢氯吡格雷（波立维）联合那曲肝素钙（速碧林）治疗不稳定性心绞痛（UAP）总有效率90%，疗效高，安全性好，治疗时不需要实验室监测凝血指标。
2. 对不稳定型心绞痛在一般治疗的基础上，应用那曲肝素钙和辛伐他汀可有效减少心绞痛发作并改善心肌缺血，疗效好，且安全可靠。

【主要参考资料】
[1] 赵立凡等. 电感耦合等离子体质谱法测定那曲肝素钙中痕量硼. 药物分析杂志.2012,32(10):1842-1844.
[2] 胡平等. 离子色谱法测定药物那曲肝素钙中游离硫酸根含量.理化检验.2011,47(1):90-91.
[3] 张涤平等. 那曲肝素钙的紫外光谱法检测与应用. 药物生物技术. 2013，20( 5):439～442.
[4] 任娟清 主编.实用药物手册.济南：山东科学技术出版社.2012.
[5] 郑华淦等. 一种低乙醇残留的那曲肝素钙生产工艺. 申请号CN201310145040.0.申请日2013-04-24.
[6] 郭玉红. 硫酸氢氯吡格雷联合那曲肝素钙治疗不稳定心绞痛疗效观察. 天津药学.201 0 ,22(2):32-33.
[7] 田贵儒等. 那曲肝素钙和辛伐他汀联用治疗不稳定心绞痛临床观察. 中国医学工程.2006, 14(3):298-302.