网站主页 > 三苯基膦 > 新闻专题 > Mitsunobu反应

Mitsunobu反应

发布日期:2017/11/2 22:37:32

Mitsunobu反应(光延反应)是一种双分子亲核取代反应(SN2反应)。1967年, Mitsunobu 报导了在三苯膦(PPh3)和偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)作用下酸和醇缩合成酯的新方法。当底物为仲醇的时候,与羟基相连的碳原子的构型会发生翻转。经过多年的研究和发展,形成了一大类合成方法,我们称之为Mitsunobu 反应。这类反应被广泛应用在有机合成,特别是天然产物的合成中。其反应可表示为:

反应机理:

Mitsunobu反应机理相当复杂,其中的中间体实体以及它们所起的作用仍然有许多争论。

先是三苯基膦进攻DEAD形成中间体,夺取羧酸质子形成正离子,亲核试剂进攻离子的膦正中心形成氧膦离子,而DEAD脱落下来形成肼的副产物。虽然说反应当中参与了很多的膦中间体,但是step4是唯一形成产物的路径并且最后得到三苯基氧膦副产物。

反应特点:

一、伯醇和仲醇可以进行Mitsunobu反应,仲醇手性翻转,叔醇不反应;二、亲核试剂质子的pKa值必须小于甜菜碱式中间体(betaineintermediate)的pKa 值(~13),否则亲核试剂的质子不能被中间体夺取;三、氧亲核试剂主要产物为酯和醚,硫亲核试剂主要得到硫醚,氮亲核试剂常见的有酰亚胺,羟胺,杂环氮和叠氮酸;四、也可以生成碳碳键,亲核试剂主要是活性亚甲基化合物,如β-二酮,β-酮酸酯等等,但β-二酯活性达不到;五、可以进行分子内反应,三元、四元、五元、六元和七元环醚和环胺可以用此反应制备;六、用酰卤,卤化锌或卤化锂作为卤离子源,可以把醇转化为相应的卤化物;七、低极性的溶剂有利于反应,通常用四氢呋喃,乙醚,二氯甲烷和甲苯作为溶剂,有时候乙酸乙酯,乙腈和DMF也用作溶剂;八、PPh3和 P(n-Bu)3是最常用的膦配体,常用的偶氮二羧酸酯是DEAD 和 DIAD,反应中此两种试剂可以互换;九、反应温度通常在0℃到25℃之间,底物的位阻较大的反应温度也要提高;十、投料顺序至关重要,首先应当将亲核试剂,底物,三苯基膦溶解于适当的溶剂当中,比如四氢呋喃(或者乙醚等),冷至零度,然后将DEAD缓慢滴加,最后在室温下搅拌。若反应不完可以升温到室温或者继续加热进行。另外一种投料方式,是将三苯基膦和DEAD先于溶剂中搅拌,再将底物和亲核试剂依次溶剂加入。

醇的翻转

用p-硝基苯甲酸(PNBA)作为亲核试剂对立体位阻较大的醇的翻转更有效,p-硝基苯甲酸(PNBA)还能有效地抑制副反应:醇的消除。所以,在Mitsunobu反应中,通常使用p-硝基苯甲酸(PNBA)作为亲核试剂。

Tsunoda等发现,对于位阻较大的醇,TMAD(N, N, N’, N’-tetramethyl-azodicarboxamide) 和三丁基膦的体系效果比较好。