头孢他啶（含碳酸钠）的药理作用及作用机制

【背景及概述】^[1][2][3]

 头孢菌素类(Cephalosporins)是由冠头孢菌素培养液中提取的头孢菌素C，经改造 侧链而得到的一系列半合成抗生素。其优点是：抗菌谱广，对酸及各种细菌所产生的β‑ 内酰胺酶较稳定。二十世纪七十年代以来，多种头孢菌素广泛应用于临床，为治疗细菌感染，特别对青霉素类等抗菌药耐药的菌株所致感染、院内感染和青霉素过敏者感染提供了良好的抗菌品种。它不仅具有类似青霉素的优良药理特点，而且更适合临床需要，是当前开发较快的一类抗生素，目前已发展到第四代。在已上市的几种头孢菌素中，鎓盐类头孢菌素化合物（头孢他啶、头孢吡肟、头孢匹罗）占有举足轻重的地位。

头孢他啶是葛兰素史克公司创制的第三代头孢菌素中抗绿脓杆 菌作用最强的抗生素，用于敏感革兰阴性杆菌所示的败血症、下呼吸道感染、腹腔和胆道 感染、复杂性尿路感染和严重皮肤软组织感染等。对于有多种耐药革兰阴性杆菌引起的免 疫缺陷者感染、院内感染以及革兰阴性杆菌或铜绿假单细胞菌所致中枢神经系统感染尤为适用。头孢他啶为第1代头孢菌素，水溶性不好，临床应用的注射用头孢他啶中一般含有碱性助溶剂碳酸钠或L-精氨酸，以便配制成溶液时，使头孢他啶结构中酸性基团的解离程度增加，亲水性增强，因而增强头孢他啶在水中的溶解度。中国药典2005年版已收载该品种，但未控制助溶剂的含量。头孢他啶（含碳酸钠）加入碳酸钠量一般约为9%，为控制本品中头孢他啶的纯度，必须知晓碳酸钠的含量。USP32亦收载头孢他啶（含碳酸钠），它利用原子吸收分光光度法测定钠离子的含量以折算出碳酸钠的含量。

【适应症】^[4]

头孢他啶（含碳酸钠）用于革兰阴性杆菌所致的肺炎及下呼吸道感染、腹腔内和胆道感染、复杂性尿路感染和严重皮肤软组织感染等。对于由多种耐药革兰杆菌引起的免疫缺陷者感染、医院内感染以及革兰阴性杆菌或铜绿假单胞菌所致中枢神经系统感染尤为合适。

【规格】^[4]

0.5g，1g

【用法用量】^[4]

静注或静滴，成人一次1～ 2g，病重时可增至一日4g，每日2～3次；小儿一次(30～80)mg/kg，每日2～ 3次。

【药理作用及作用机制】 ^[5]

头孢他啶（含碳酸钠）系第三代头孢菌素，肠杆菌科细菌对本品高度敏感，其抗菌活性较头孢噻肟稍差，对铜绿假单胞菌具有良好抗菌作用，为头孢菌素类中活性最强者；与妥布霉素和阿米卡星联用对多重耐药的铜绿假单胞菌呈明显的协同作用，与头孢磺啶、美洛西林或哌拉西林对铜绿假单胞菌和大肠埃希菌可产生协同或累加作用；嗜肺军团菌对本品敏感；对革兰阳性菌及部分厌氧菌亦有抗菌作用，抗菌活性较头孢唑啉和头孢噻肟为低；对耐甲氧西林葡萄球菌、肠球菌及幽门弯曲菌或难辨梭状芽胞杆菌无抗菌作用。适用于治疗包括铜绿假单胞菌在内的各种较严重的革兰阴性杆菌感染。

【药代动力学】^[4]

头孢他啶（含碳酸钠）口服不吸收。注射后，体内分布广。成人单次静脉滴注和静脉注射本品1g后，血药峰浓度(C_max)分别可达70～ 72μg/mL和120～146μg/mL。消除半衰期(T_1/2β)为1.5～ 2.3小时。给药后在多种组织和体液中分布良好，也可透过血-血脑屏障，脑膜有炎症时，脑脊液内药物浓度可达同期血药浓度17%～30%。血浆蛋白结合率为5%～23%。头孢他啶（含碳酸钠）主要自肾小球滤过排出，静脉给药后24小时内以原形自尿排出给药量84%～ 97%，胆汁排出量少于给药量的1%。

【不良反应】^[4]

偶见皮疹和胃肠道不适，罕见头痛、休克、血象改变、肝功能检验值改变，少尿、蛋白尿；肠道菌群改变引起的口炎、念珠菌病，维生素B、K缺乏症；大剂量静注罕见血管痛、血栓静脉炎。

【联合用药】^[4]

头孢他啶遇碳酸氢钠不稳定，不可与之配伍；用药期间及用药后1周内不宜饮酒。

【注意事项】^[5]

1.对头孢菌素和本品过敏者禁用。

2.对青霉素类过敏及有结肠炎病史者慎用；

3.肾功能不全者可致癫痫发作增加，应减少用药量；

4.与氨基糖苷类及强力利尿剂同用可致肾损害；

5.可出现抗人球蛋白试验假阳性；不可与万古霉素配伍。

【孕妇及哺乳期妇女用药】^[5]

妊娠、哺乳期妇女慎用。

【合成】

方法1：以7‑氨基头孢烷酸(式2)为初始原料，经硅烷化试剂保护氨基和羧基得式3化合物，与 三甲基硅碘(TMSI)反应生成式4化合物，式4化合物与吡啶反应生成式5化合物，然后 脱除保护基经萃取、结晶得头孢他啶中间体(式1)。

方法2：一种抗菌素头孢他啶的合成及注射用头孢他啶的制备方法，以7-ACA为原料，经硅烷化、碘代反应、加入吡啶、盐酸和水，得到TA；将头孢他啶活性酯加入有机溶剂和无机溶剂中，得到改造后的新头孢他啶活性酯；将TA加入改造后的新头孢他啶活性酯中，加入有机混合溶剂，三乙胺，再加入酸水、丙酮溶液，得到TC，再经过反应得到头孢他啶。具体如下：

1）以头孢他啶活性酯为原料，加入有机溶剂、无机溶剂，控制反应温度，再加入反应溶剂，得到改造后的新头孢他啶活性酯，反应的温度为20℃~25℃，温度为21℃~22 ℃。

2）将TA（7‑PyCA）加入步骤1）中得到的改造后的新头孢他啶活性酯，然后依 次加入有机溶剂，三乙胺（作为催化剂），反应后再加入酸水、丙酮溶液，过滤、洗涤、干 燥得到TC（头孢他啶二盐酸盐），反应的温度为1℃~10℃，温度为4℃~5℃。

3）在步骤2）中得到的化合物TC（头孢他啶二盐酸盐）中，调节pH值，加入大 孔树脂，再进行洗脱，分离得到头孢他啶。

【主要参考资料】

[1] 晏菊姣; 付丽娟. 离子色谱法测定注射用头孢他啶中碳酸钠的含量. 药物分析杂志, 2010, 7: 1268-1270.

[2] 李凤侠；王晓艳；单红宾；王勇进；贺俊华；冯宪东；付景龙；王立.头孢他啶中间体及头孢他啶的合成方法. CN201110396595.3，申请日2011-12-03

[3] 黄凯；施桂山；史利军；胡朝新；杨磊.一种抗菌素头孢他啶的合成、注射用头孢他啶及其制备方法. CN201210429145.4，申请日2012-10-31

[4] 口腔临床药物手册

[5] 常用新药精汇手册