克拉维酸钾微晶纤维素的临床应用

【背景及概述】^[1][2][3]

克拉维酸钾英文名Potassium clav ula nate，别名棒酸，分子式C₈H₈KNO₅ ，相对分子质量237. 25，CAS号61177- 45- 5，属β -内酰胺酶抑制剂，白色或微黄色结晶性粉末，微臭，极易引湿。此粉末在水中极易溶解，在甲醇中易溶，在乙醇中微溶，在乙醚中不溶。微晶纤维素(mcc) ，英文名：Micro crystalline Cellulo se，是能自由流动的结晶粉末，不溶于水、稀释的酸和多数的有机溶剂，微溶于20% 的碱溶液。克拉维酸钾是β-内酰胺酶抑制剂，对耐药菌产生的β-内酰胺酶有强效广谱抑酶作用，本身抗菌作用微弱，但与阿莫西林联合后，可保护阿莫西林不被β-内酰胺酶灭活而发挥其杀菌作用。克拉维酸钾和微晶纤维素组成的组合物克拉维酸钾微晶纤维素为心血管疾病的消炎药主要成分，随着抗生素的普遍应用，细菌的耐药性（MDR）也普遍增强，耐药菌广泛扩散，因此，对克拉维酸复合制剂的市场需求量不断增加。克拉维酸钾对湿度、温度极为敏感，因此在生产制剂时只能进行粉末直接压片而不能进行湿法制粒。 

而克拉维酸钾是不能直接压成片剂的，必须要加入药用辅料微晶纤维素才能进行压片，生产克拉维酸钾原料时把微晶纤维素混入便于直接进行压片，从而避免湿度影响克拉维酸钾的药效。普通型微晶纤维素作为片剂的稀释剂和崩解剂，与药物原料混合后可以进行直接压片。但普通型微晶纤维素水分一般为2%-5%，且松密度为0.35-0.40g/cm³，轻敲密度为0.45-0.50g/cm³。普通型微晶水分过大，易造成克拉维酸钾原料的吸水失效，松密度及轻敲密度与克拉维酸钾原料的松密度及轻敲密度相差过大，易造成二者混合过程的分层，从而造成产品不均匀现象，影响克拉维酸钾的药效。该产品生产工艺流程复杂，具有易燃易爆及生产过程连续性的特点，在混合过程中会发生粉尘爆炸，存在严重的安全隐患。因此开发一种工艺路线短、制造成本低、安全系数高且适用于大规模生产的克拉维酸钾微晶纤维素组合物的制备方法具有重要意义。

【临床应用】^[4]

克拉维酸钾和微晶纤维素组成的组合物克拉维酸钾微晶纤维素为心血管疾病的消炎药主要成分，但克拉维酸钾本身抗菌作用微弱，与阿莫西林联合后，可保护阿莫西林不被β-内酰胺酶灭活而发挥其杀菌作用。阿莫西林克拉维酸钾的临床使用相当广泛，而且疗效显著。

1. 治疗上呼吸道感染

上呼吸道感染是指自鼻腔至喉部之间的急性炎症的总称，包括鼻、咽、喉、扁桃体等的感染。阿莫西林克拉维酸钾治疗咽炎和扁桃体炎的研究较多。

1）治疗小儿化脓性扁桃体炎：小儿化脓性扁桃体炎(CPT)是一种临床常见的由细菌感染所致的上呼吸道疾病，约占小儿呼吸道感染的10% ～ 15%。该病起病急，伴有高热、咽痛明显、吞咽困难等症状，多由肺炎双球菌、乙型溶血性链球菌、葡萄球菌、流感嗜血杆菌等感染所致。

2）治疗急慢性咽炎、扁桃体炎：急慢性咽炎、扁桃体炎是临床常见的上呼吸道感染性疾病，多发于儿童、青少年以及抵抗力差的成年人，常见致病菌包括乙型溶血性链球菌、肺炎球菌和流感嗜血杆菌。

2. 治疗下呼吸道感染

下呼吸道感染包括急性气管-支气管炎、慢性支气管炎、肺炎、医院获得性肺炎等。阿莫西林克拉维酸钾治疗下呼吸道感染效果甚好。

1）治疗小儿急性支气管炎小儿急性支气管炎为儿科常见病，该疾病主要是因为各种病原体造成支气管载膜有炎症发生，往往会伴有继发性细菌感染。将急性支气管炎患儿90 例随机分为观察组与对照组，结果观察组临床治疗总有效率为93.3%，高于对照组(77.8%)，两组患儿之间存在显著差异。

2）治疗儿童支气管哮喘合并肺部感染：儿童支气管哮喘为儿童时期常见的慢性呼吸系统疾病，以慢性气道炎性反应和气道高反应性为特征，主要临床表现为反复发作的喘息、咳嗽、气促、胸闷，常在夜间发作或加剧，近年来发病率呈上升趋势。

3）治疗新生儿肺炎：新生儿肺炎是一种常见的新生儿感染性疾病，具有发病急、病死率高等特点。有关统计表明，全球范围内因肺炎造成的新生儿死亡病例高达200 万。

4）治疗小儿肺炎：小儿肺炎是临床常见病，主要症状为骤发性喘憋、呕吐、发热等，是引起5 岁以下小儿死亡的最主要疾病。使用阿莫西林克拉维酸钾治疗小儿肺炎具有较好的疗效。

5）治疗社区获得性肺炎：社区获得性肺炎(CAP)是指在医院环境之外罹患的感染性肺实质炎症，近年来CAP 的发病率逐渐上升。将120 例社区获得性肺炎患者分为复方组60 例，采用阿莫西林克拉维酸钾进行治疗；对比组60 例，采用阿奇霉素进行治疗。结果复方组治疗总有效率85%，高于对比组(70%)，差异有统计学意义。

6）治疗慢性阻塞性肺疾病：慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种气流受限不完全可逆，呈进行性发展的肺部疾病。将82 例慢性阻塞性肺疾病急性加重住院治疗患者随机分为治疗组40 例，应用阿莫西林克拉维酸钾治疗；对照组42 例，应用阿洛西林钠治疗。结果治疗组临床有效率为93%，病原菌清除率为89%，高于对照组，分别为74% 和66%，均有显著性差异。

3. 治疗尿路感染

尿路感染是细菌直接侵入尿路而引起的，是临床常见病，多发于生育年龄的女性。选择复杂性尿路感染42 例，给予阿莫西林克拉维酸钾进行治疗，总有效率88.2%，细菌清除率83.3%，疗效可靠，安全性好。

4. 治疗耐多药肺结核

耐多药结核病(MDR-TB) 是指至少同时对异烟肼和利福平耐药的结核病，是目前结核病中最为严重的一种类型。将50 例耐多药肺结核患者随机分成观察组和对照组，各25 例。观察组采用阿莫西林克拉维酸钾联合吡嗪酰胺、盐酸乙胺丁醇等治疗，对照组采用左氧氟沙星联合吡嗪酰胺、盐酸乙胺丁醇等治疗，结果观察组的痰菌转阴率、病灶有效吸收率、空洞有效闭合率均明显高于对照组，差异具有统计学意义。

5. 治疗小儿肠系膜淋巴结炎

小儿肠系膜淋巴结炎是一种小儿常见疾病，多发于3～7 岁男童，主要症状为慢性腹痛，且反复发作。将82 例小儿肠系膜淋巴结炎患者分为观察组41 例，采用阿莫西林克拉维酸钾干混悬剂治疗；对照组41 例，采用头孢克洛干混悬剂治疗。结果观察组临床治疗有效率为95.12%，显著高于对照组75.61%，且观察组腹痛、体温、呕吐和腹腔淋巴结恢复正常时间均显著短于对照组，差异显著)。

6. 治疗副伤寒甲

将63 例副伤寒甲患者随机分为观察组32 例，采用阿莫西林克拉维酸钾注射液进行治疗，对照组31 例，采用盐酸左氧氟沙星进行治疗。结果观察组在平均退热时间、临床治愈率、细菌清除率等指标均优于对照组，差异显著，无明显不良反应发生，疗程结束后随访无复发，而且对盐酸左氧氟沙星治疗复发患者仍有效。

7. 其他

文献报道阿莫西林克拉维酸钾还有其他临床应用，包括联合用药治疗幽门螺杆菌感染包括胃、十二指肠以及复合型溃疡、治疗慢性盆腔炎、治疗儿童急性中耳炎、治疗小儿腹泻，并且可降低急诊肠梗阻手术减张缝合患者术后感染发生。

【制备】^[2]

一种克拉维酸钾微晶纤维素组合物的制备方法，按照下述步骤进行：

①制备中间体-克拉维酸叔丁胺粉末；

②按照1.0g克拉维酸叔丁胺粉末、3.5mL异丙醇和0.12mL纯化水的配比称取克拉维酸叔丁胺粉末、异丙醇和纯化水，混匀，用冰醋酸调节其pH值至5.8-6.2，得克拉维酸叔丁胺-异丙醇溶液；

③按照1.0g异辛酸钾和4.0-5.0mL异丙醇的配比称取异辛酸钾和异丙醇，混合均匀，得异辛酸钾-异丙醇溶液；

④将步骤③中制备的异辛酸钾-异丙醇溶液缓慢滴加至所述克拉维酸叔丁胺-异丙醇溶液中，至大量晶体析出，然后降温至2℃-5℃，得到克拉维酸钾-异丙醇溶液；

⑤向克拉维酸钾-异丙醇溶液中加入微晶纤维素粉末，所述微晶纤维素粉末的加入量为克拉维酸叔丁胺粉末质量60%-70%，然后养晶、抽滤、洗涤、干燥制得克拉维酸钾微晶纤维素组合物。

【主要参考资料】

[1] 张小良; 沈恒根; 赵培慧. 克拉维酸钾微晶纤维素混粉爆炸参数测定研究. 消防科学与技术, 2009, 28.11: 800-802.

[2] 卢华；袁国强；康辉；陈雅洁；李宁；赵静.克拉维酸钾/微晶纤维素组合物的制备方法. CN201010615208.6，申请日2010-12-30

[3] 周卫东；朱岩；张学全；徐玉勋；陈晓雪；毕勇.混合克拉维酸钾原料用微晶纤维素的制备方法. CN201110260469.5，申请日 2011-09-05

[4] 杨金颖, et al. 阿莫西林克拉维酸钾的临床应用研究. 天津药学, 2017, 2017 年 05: 59-61