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富马酸二甲酯修饰GAPDH以及糖酵解通路调节免疫

发布日期:2018/8/18 10:47:00

大家好,这周给大家带来Science上的一篇文章,Dimethyl fumarate targets GAPDH and aerobic glycolysis to modulate immunity,本文通讯作者来自于约翰霍普金斯大学医学院的Solomon H. Snyder教授,他们实验室主要研究方向是神经生物学,研究各种包括神经递质,第二信使以及药物作用过程在内的多种信号系统,对多种疾病相关的、非典型的神经递质气体信号分子一氧化氮(NO),一氧化碳(CO)、硫化氢(H2S)的下游靶标和通路的研究。
促炎因子刺激诱导了免疫细胞、如髓系和淋巴样细胞的活化和代谢变化,例如上调有氧糖酵解途径,活化的巨噬细胞和效应淋巴细胞需要糖酵解来促进它们的生存、分化和效应功能,进而保持炎症和免疫调节之间的平衡。
富马酸二甲酯(DMF)是一种偶然发现的免疫调节药物,用于治疗银屑病和多发性硬化症(MS)。它是三羧酸循环中间体富马酸的衍生物。虽然它的作用机制仍不完全清楚,但它是已知的共价修饰半胱氨酸残基的药物,这种修饰在半胱氨酸上被称为丁二酰化“succination”(不要与赖氨酸的丁二酰化succinylation混淆)。DMF会对KEAP1丁二酰化修饰,激活核相关因子2(Nrf2),产生的抗氧化和抗炎作用,但这不能完全解释药物的作用。
本文发现内源性富马酸可对糖酵解中的酶3-磷酸甘油醛脱氢酶GAPDH的活性位点半胱氨酸进行酰化从而抑制其活性,体外和体内都能抑制其活性。而药物富马酸二甲酯也具有此功能,作者发现,在体外和在人、小鼠口服治疗后,DMF及其代谢物富马酸单甲酯(MMF)修饰GAPDH活性位点和抑制酶的活性。进而,在活化的髓系和淋巴系细胞中,GAPDH活性的抑制会下调在有氧糖酵解水平,影响该途径介导的抗炎作用。

本文的发现为富马酸二甲酯的免疫调节功能提供了机理性的认识,并证明了有氧糖酵解是自身免疫治疗的一个治疗靶点。

原文链接:
http://science.sciencemag.org/content/early/2018/03/28/science.aan4665.long
原文引用:
DOI: 10.1126/science.aan4665