盐酸帕唑帕尼的作用机制

【概述】

盐酸帕唑帕尼（Pazopanibhydrochloride，1），化学名为5-［［4-［（2，3-二甲基-2H-吲唑-6-基）（甲基）氨基］嘧啶-2-基］氨基］-2-甲基苯磺酰胺盐酸盐，是由英国葛兰素史克公司研发的第二代多靶点酪氨酸激酶抑制剂，对血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)-2、血小板源性生长因子受体(PDGFR)及c-Kit等具有显著抑制作用，2009年10月获FDA批准在美国上市，商品名为Votrient。帕唑帕尼对肾细胞癌、非小细胞肺癌、肉瘤等多种肿瘤有抑制作用，口服生物利用度和药物动力学性质均较好，不良反应少，临床主要用于治疗晚期肾癌。

【制备方法】

1.3-甲基-6-硝基-2H-吲唑(3)经甲基化、还原、单甲基化后，与2,4-二氯嘧啶缩合制得2,3-二甲基-N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-甲基-2H-吲唑-6-胺，再与2-甲基-5-氨基苯磺酰胺经缩合、成盐酸盐制得抗肿瘤药盐酸帕唑帕尼，总收率约为37％。

图1为盐酸帕唑帕尼的合成路线1

2. 2-乙基苯胺经硝化、成环、甲基化、硝基还原、与2,4-二氯嘧啶取代、碘甲烷甲基化等反应制得2,3-二甲基-N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-甲基-2H-吲唑-6-胺，再与2-甲基-5-氨基苯磺酰胺缩合、成盐制得抗肿瘤药盐酸帕唑帕尼，总收率约28％。

图2为盐酸帕唑帕尼的合成路线2

3.以邻乙基苯胺为原料经硝化、环合、甲基化、硝基还原、取代、甲基化等反应制得2，3-二甲基-N-（2-氯嘧啶-4-基）-N-甲基-2H-吲唑-6-胺（7）；中间体7与5-氨基-2-甲基苯磺酰胺（8）缩合、成盐制得目标产物盐酸帕唑帕尼（1）。笔者对帕唑帕尼的合成工艺进行了改进，总收率38.1％。

图3为盐酸帕唑帕尼的合成路线3

【作用机制】

盐酸帕唑帕尼是一种抑制血管生成的多靶点酪氨酸激酶抑制剂,用于晚期肾细胞癌(renalcellcarcinoma,RCC)的治疗。酪氨酸激酶是最常见的生长因子受体,大部分RCC患者由于VHL基因突变以及肿瘤组织异常生长造成缺氧诱导因子(HIF)相关的转录激活,使血管内皮生长因子(VEGF)、血小板衍生的生长因子(PDGF)、表皮生长因子(EGF)、转化生长因子2α(TGF2α)过表达,并通过受体酪氨酸激酶自磷酸化的方式激活Raf/MEK/ERK和PI3K/Akt/mTOR通路,使细胞失控性分裂、增殖和转化,刺激新生血管,促进肿瘤生长和转移。帕唑帕尼能选择性地抑制VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-α、PDGFR -β和C-2Kit,通过阻断酪氨酸激酶可破坏肿瘤细胞的信号传递,进而抑制肿瘤细胞增殖和新生血管形成,从而达到抗肿瘤的目的。

【应用】　

用于治疗晚期肾癌

【注意事项】

盐酸帕唑帕尼口服片剂有200mg、400mg两种规格,用于治疗晚期肾癌的推荐剂量为每日一次800mg,对于中等肝功能障碍的患者,服用剂量可调整至每天200mg;该药未在重度肝功能障碍的患者中进行评估,因此不推荐此类患者应用此药。服用该药应尽量避免同时使用CYP3A 4(细胞色素P450 3A 4酶)抑制剂和诱导剂(如酮康唑、利托那韦和利福平等),如果患者确需同时服用以上药物,则盐酸帕唑帕尼的剂量应有所调整。本品对胎儿有危害,妊娠期间禁用此药。

【不良反应】

服用盐酸帕唑帕尼常见的不良反应包括腹泻、高血压、毛发颜色改变、恶心、食欲不振、呕吐、疲劳、虚弱、腹痛及头痛等。其他不良反应包括引起严重的肝脏问题、导致心律不齐、甲状腺功能减退、蛋白尿等。

【主要参考资料】

[1]陈燕,方正,韦萍.盐酸帕唑帕尼的合成[J].中国医药工业杂志,2010,41(05):326-328.

[2]杨智慧,朱五福,王建强,郭飞,付强强,宫平.盐酸帕唑帕尼的工艺改进[J].精细化工中间体,2011,41(04):46-48+51.

[3]杨娜,程卯生.盐酸帕唑帕尼(pazopanib hydrochloride)[J].中国药物化学杂志,2010,20(02):160.

[4]杨欣,唐家邓,岑均达.盐酸帕唑帕尼的合成[J].中国医药工业杂志,2012,43(08):644-646.