抑制剂

【背景及概况】^[1][2][3]

抑制剂是一种能够在给定条件下减缓或阻止化学反应发生的物质，或一种减缓或停止化学反应（如氧化、腐蚀或聚合）的化合物。借以抑制或缓和化学反应的物质。一般就是指负催化剂。种类很多，应用很广，油脂、橡胶等工业中所用的抗氧剂泡沫抑制剂、缓蚀剂、乙烯基树脂阻化剂、高分子阻聚剂等，总称为抑制剂。使催化剂失去催化作用的物质，有时亦称抑制剂。极少量的有效抑制剂即可使不需要的或有可能引起严重后果的化学变化抑制到最低限度。医学上泛指能够使机体组织器官生理功能减弱的药物。但对具体药物应作具体分析，也有不少药物仅对某一组织、受体、酶等局部机能起抑制作用，却使机体某些生理功能加强，如胆碱酯酶抑制剂引起拟胆碱作用，β受体阻断剂引起支气管痉挛。

【应用】^[2][3][4]

1. 油脂：例如，汽油中加入0.001～0.02%二叔丁基对甲酚、对(正丁氨基) 苯酚或其他抗氧剂，即可避免氧化所引起的麻烦，并能抑制其中所含四乙铅（抗震剂）的氧化，从而发挥它的正常作用。食用油脂中加入0.01～0.02%没食子酸正丙酯，即可有效地防止酸败。事实上，不少被认为是负催化剂的物质，在减缓化学反应的同时，本身也发生了化学变化，所以应是抑制剂一类。控制润滑油、润滑脂和燃料油内不良的化学反应，以改善油品的有关性能的化学品称油品抑制剂，如氧化抑制剂、腐蚀抑制、锈蚀抑制剂等。

2. 医药：能产生抑制作用的物质。酶的抑制剂是指能直接或间接地对酶分子的活性中心起特殊作用，使酶活力下降，导致酶反应速度降低，但并不引起酶蛋白变性的物质种类很多。对生物体有剧毒的物质，大都属于酶的抑制剂，如氰化物如KCN、砒霜、有机磷农药、重金属离子（Ag⁺、Hg²⁺等）、麻醉剂、磺胺药和某些抗癌药（如5-氟尿嘧啶）等。生物体内某一种酶的活性被抑制，就会使代谢不正常，以致表现病态甚至死亡。如氰化物抑制细胞色素氧化酶活性，敌百虫抑制酯酶活性，毒扁豆碱抑制胆碱酯酶活性，5-氟尿嘧啶抑制胸腺嘧啶合成酶的活性等。不少抑制剂广泛用于杀虫、杀菌或作为药物。

举例如酪氨酸激酶抑制剂的研发。酪氨酸激酶在肿瘤的发生和发展中起到重要作用。科学家们已经开发出一系列的针对多种酪氨酸激酶的小分子化学药物即“替尼”类药物，并仍有相当数量的化合物处于临床试验阶段。这些小分子酪氨酸激酶抑制（TKI）都以可逆性抑制的方式来发挥作用，此带来了一些缺点如选择性不够好、药效不够强烈和持久以及易引发耐药性等。近些年，一类新的 TKI-不可逆性 TKI的研究正方兴未艾。与可逆性 TKI 不同的是，这一类药物作用的基础是不可逆抑制。不可逆性 TKI 的开发目前已被证实是解决可逆性 TKI 固有缺陷的有效途径，现在进入到临床试验阶段或最终上市的不可逆性 TKI 的数量正在快速增加。目前，已上市的 TKI 中绝大部分都以可逆性结合于高度保守的 ATP 结合域（即占据“开关”部位）的方式，来阻止或减少酪氨酸激酶的磷酸化，最终实现抵抗肿瘤增殖的作用。这些可逆性抑制剂通常利用一个类似于 ATP 结构中嘌呤环（即 ATP 分子中与酪氨酸激酶结合的具体位置）的杂环如喹唑啉、喹啉、吲哚、吲唑等结构作为骨架核心来“模拟”ATP分子，以实现占据酪氨酸激酶中嘌呤环结合位点的目的。在该骨架核心上连接合适的疏水基团，可使分子与嘌呤环结合位点邻近的疏水区域也发生作用，从而使该分子与整个ATP结合域达到更稳固、更具选择性的结合。

总体来讲，这些可逆性抑制剂与 ATP 结合域的结合是通过较弱的、可逆性的作用力，如氢键、范德华力和疏水作用力等来实现的。非常突出的特征即选择性强和药理作用强烈而持久。因此，不可逆性酪氨酸激酶抑制剂可以减轻或避免因与 ATP竞争而引起的激酶突变体的生成，从而减轻或避免获得性耐药性的产生。但与此同时，不可逆性酪氨酸激酶抑制剂分子中的反应性结构域的存在也带来了更多的因“脱靶作用”而造成的毒副作用的担忧。目前，已经有一批不可逆性酪氨酸激酶抑制剂进入市场或临床研究阶段，其中一些如阿法替尼、依鲁替尼和来那替尼的临床数据显示这一类化合物在保留较好药效作用的前提下亦能达到很好的安全性。其中阿法替尼结构如下：

3. 农业：土壤氮循环是生命元素生物地球化学循环的重要组成部分，主要由固氮作用、氨化作用、硝化作用和反硝化作用组成，其中硝化作用是铵态氮在微生物的作用下经氨氧化和亚硝酸盐氧化两步反应转化为硝酸盐的过程，在土壤生态系统中普遍发生。硝化作用的产物硝酸盐（NO^-3）在土壤中易迁移和淋溶，是导致我国农业氮肥利用率低下以及地表水和地下水污染的主要原因。此外，硝化作用与温室气体如氧化亚氮等的排放、土壤酸化及次生盐渍化等问题也都密切相关。硝化抑制剂通过选择性抑制土壤硝化微生物的活动，可有效减缓土壤中铵态氮向硝态氮的转化，是农业生产中常用的提高氮肥利用率和减少硝化作用负面效应的一种有效的管理方式。硝化抑制剂种类多样，主要有氰胺类、含氮杂环化合物、含硫化合物、烃类及其衍生物四大类，其中农业生产中常用的包括双氰胺（Dicyandiamide，DCD）、3，4-甲基吡唑磷酸盐（3，4-dimethylpyrazole phosphate，DMPP）、2-氯-6-三氯甲基吡啶（Nitrapyrin）和乙炔（C₂H₂）等。此外，为了提高氮肥利用率，减缓氮素损失对环境的压力，可使用脲酶抑制剂，脲酶抑制剂是通过抑制脲酶活性以达到延缓尿素水解为铵态氮的目的。由于脲酶对尿素的水解具有绝对专一性，而且催化反应的速度较快，在短时期内会生成大量铵态氮从而导致严重的氨挥发损失，因此，在农田施用脲酶抑制剂的作用尤为重要。已发现多种脲酶抑制剂，主要类型有含金属离子的化合物、醌类、酚类等，其中对氢醌的研究较早，在年确定了其具有脲酶抑制作用。研究发现，丁基硫代磷酰三胺比更有效地延缓了尿素水解，环己基磷酰三胺抑制脲酶效果更好。另外，苯基磷酰三胺在德国注册为脲酶抑制剂。

【参考文献】

[1] 崔清晨，孙秉一 主编.海洋化学辞典.北京：海洋出版社.1993.第130页.

[2] 张苗苗， 沈菊培， 贺纪正， 等. 硝化抑制剂的微生物抑制机理及其应用[J]. 农业环境科学学报， 2014， 33(11): 2077-2083.

[3] 张文学. 生化抑制剂对稻田氮素转化的影响及机理 [D][D]. 中国农业科学院， 2014.

[4] 郭建军， 朱晶， 赵永跃， 等. 不可逆性酪氨酸激酶抑制剂的研究进展[J]. 中国药理学通报， 2015 (2015 年 06): 749-754.