尼拉帕尼

概述作用机理药代动力学与酶的相互作用制备方法应用注意事项主要参考资料尼拉帕尼试剂级价格

尼拉帕尼

CAS号:1038915-60-4
英文名:Niraparib
中文名:尼拉帕尼
CBNumber:CB82514860
分子式:C19H20N4O
分子量:320.39
MOL File:1038915-60-4.mol

尼拉帕尼化学性质

熔点 :187-189°C
沸点 :463.6±45.0 °C(Predicted)
密度 :1.34
储存条件 :2-8°C(protect from light)
溶解度 :DMSO (Slightly), Methanol (Slightly)
酸度系数(pKa) :15.36±0.30(Predicted)
形态 :Solid
颜色 :Pale Yellow to Light Yellow

尼拉帕尼性质、用途与生产工艺

概述尼拉帕尼（niraparib，商品名Zejula）是由Tesaro公司开发的聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（polybosphateadenosineribosepolymerase，PARP）抑制剂，能够抑制DNA修复。其活性组分是游离碱，稳定成分是含一分子结晶水的对甲苯磺酸盐(niraparibtosylatemonohydrate)或盐酸盐(niraparibhydrochloride，有效成分为niraparibtosylatemonohydrate。并于2017年3月27日，FDA批准上市，主要用于复发性上皮卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌的治疗，以及对铂类化疗药物完全或部分响应的成人患者的维持治疗。
图1为尼拉帕尼
作用机理 PARP包括多种亚型，它们具有很高的同源性，涉及到细胞的DNA修复、基因表达、周期控制、胞内运输和能量代谢等多种功能。之前有研究指出，PARP-1抑制剂与BRCA1/2缺陷同时作用于肿瘤细胞，可引起肿瘤细胞死亡（尤其是乳腺癌和卵巢癌），并且对正常细胞不产生影响。Niraparib是PARP-1和PARP-2抑制剂，IC50分别为3.8nM和2.1nM。临床前研究表明，niraparib诱导产生的细胞毒性作用，包括对PARP酶催化活性的抑制和促进PARP-DNA复合物的形成，从而导致DNA损伤、凋亡和细胞死亡。不管肿瘤细胞系有没有BRCA1/2缺陷，都可以观测到niraparib诱导产生的细胞毒性。在具有BRCA1/2缺陷的人肿瘤细胞系的小鼠异种移植模型和具有缺陷或野生型BRCA1/2同源重组缺陷的人肿瘤异种移植模型中，niraparib都能抑制肿瘤生长。
药代动力学 Niraparib在单剂量给药300mg后，最大血药浓度（Cmax）平均值为（804±403）ng?mL-1。每日给药剂量范围在30~400mg之间时，niraparib的系统暴露量（Cmax和AUC）随给药剂量的增加而等比例增加。当每日给药剂量范围在30~400mg之间，连续给药21d后，尼拉帕尼的累积剂量约为相应给药剂量的2倍。
1.吸收
Niraparib的绝对生物利用度约为73%。口服给药后，3h内达到最大血药浓度。与高脂肪餐食（总热量为800~1000Cal，50%的热量来源于脂肪）同服，不会显著影响niraparib的药代动力学。
2.分布
83.0%的niraparib会与人血浆蛋白结合，其表观分布容积（Vd/F）均值为1220L。群体药代动力学研究表明，尼拉帕尼在癌症患者中的表观分布容积（Vd/F）为1074L。
3.代谢
Niraparib主要通过羧酸酯酶代谢，生成无活性的代谢产物，之后再与葡萄糖醛酸结合，排出体外。单次口服给药300mg放射性标记的niraparib，21d后的平均回收剂量如下：在尿液中约占47.5%（范围在33.4%~60.2%之间），在粪便中约占38.8%（范围在28.3%~47.0%之间）。在6d内收集的样本中，尿液和粪便中的niraparib原形药物分别约占11%和19%。
4.消除
每日多次300mg剂量给药后，niraparib的体内消除半衰期（t1/2）为36h。群体药代动力学研究表明，niraparib在癌症患者中的表观清除率（CL/F）为16.2L?h-1。
与酶的相互作用 1.抑制细胞色素酶（CYPs）
Niraparib及其主要代谢产物M1均不抑制CYPA2，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，CYP3A4等多种细胞色素酶的活性。
2.诱导细胞色素酶（CYPs）
Niraparib及其主要代谢产物M1均不是CYP3A4的诱导剂。在体外实验中，niraparib对CYP1A2有微弱的诱导作用。
3.细胞色素酶的底物
研究表明，niraparib是羧酸酯酶和UDP-葡萄糖醛酸基转移酶的底物。
4.抑制转运系统
虽然niraparib对乳腺癌耐药蛋白（breastcancerresistanceprotein,BCRP）有微弱的抑制作用，但是并不对P糖蛋白或胆盐输出泵（bilesaltexportpump,BSEP）产生抑制作用。niraparib的主要代谢产物M1对BCRP、P糖蛋白和BSEP均无抑制作用。Niraparib及M1对有机阴离子转运多肽1B1（organicaniontransportpolypeptide1B1,OATP1B1）、1B3（organicaniontransportpolypeptide1B3,OATP1B3）、有机阳离子转运蛋白1（organiccationtransporter1,OCT1）、有机阳离子转运蛋白2（organiccationtransporter2,OCT2）、有机阴离子转运蛋白1（organicaniontransporter1,OAT1）、有机阴离子转运蛋白3（organicaniontransporter3,OAT3）也均无抑制作用。
5.转运系统的底物
Niraparib可被P糖蛋白和BCRP转运，但不能被BSEP转运。P糖蛋白、BCRP、BSEP均不能转运niraparib的代谢产物M1。Niraparib及其代谢产物M1均不是OATP1B1、OATP1B3、OCT1、OCT2、OAT1和OAT3的底物。
制备方法以3-甲基-2-硝基苯甲酸为起始原料，经酯化、溴代后氧化得到3-甲酰基-2-硝基苯甲酸甲酯(2)，2与3在乙醇回流条件下反应形成希夫氏碱，进而在叠氮化钠的作用下发生环合得到2-{4-［1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基］苯基}-2H-吲唑-7-羧酸甲酯(4)，4经氨化得到2-{4-［1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基］苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺(5)，5经酸解脱去Boc保护基得到2-［4-(3-哌啶基)苯基］-2H-吲唑-7-甲酰胺(6)，最后经手性拆分得到niraparib。合成路线如下所示。图2为尼拉帕尼的合成路线图
应用用于复发性上皮卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌的治疗，以及对铂类化疗药物完全或部分响应的成人患者的维持治疗。

图3为卵巢癌
注意事项 1.Niraparib推荐剂量为每天300mg（3粒），对于药物引起的不良反应，可考虑减小给药剂量至每天200mg（2粒）。如有必要，可再次降低剂量至每天100mg（1粒）。两次降低给药剂量后，不良反应仍未得到缓解，需考虑停药。
2.对于不能预防或与治疗无关的3级及3级以上非血液学不良反应，可考虑中止给药，直至不良反应消除，但是最长停药时间不超过28d；或降低剂量继续给药，最多可降低剂量2次。
3.需要输血的血液学不良反应：当患者血小板计数不超过1×1010?L-1时，需要给患者输入血小板。如果联合给药方案中有抗凝血药物或抗血小板药物，中断这些药物并给患者输入更高剂量的血小板；或者降低剂量，继续给药。
主要参考资料 [1]郝伯钧,杜京楠,毕煌垒,郑志兵.口服聚二磷酸腺苷核糖聚合酶抑制剂——尼拉帕尼[J].临床药物治疗杂志,2017,15(06):13-17.
[2]韩宇,赵临襄.尼拉帕尼(Niraparib)[J].中国药物化学杂志,2017,27(05):421.
[3]陈本川,治疗治疗卵巢癌新药—尼拉帕尼(niraparib)[J].2017,36(10):1209-1215.