CO1686

癌症药物生物活性体外研究体内研究合成方法生物活性靶点体外研究体内研究 CO1686 试剂级价格

CO1686

CAS号:1374640-70-6
英文名:CO-1686
中文名:CO1686
CBNumber:CB22666396
分子式:C27H28F3N7O3
分子量:555.55
MOL File:1374640-70-6.mol

CO1686化学性质

熔点 :202 - 205°C (dec.)
密度 :1.372±0.06 g/cm3(Predicted)
储存条件 :Amber Vial, -20°C Freezer, Under inert atmosphere
溶解度 :DMSO (Slightly), Methanol (Slightly)
形态 :Solid
酸度系数(pKa) :13.23±0.70(Predicted)
颜色 :Off-White
CAS 数据库 :1374640-70-6

安全信息

危险类别码 :23-25-36
安全说明 :24
海关编码 :29335990

CO1686性质、用途与生产工艺

癌症药物 2014年5月20日，克洛维斯肿瘤公司(Clovis Oncology)宣布，美国FDA授予其试验药物CO-1686突破性治疗药物资格，其作为单一药物二线用于治疗T790M突变患者EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）。该突破性治疗药物资格的授予基于CO-1686正在进行的一项1/2期研究中期的有效性及安全性结果。相关研究数据表明，CO-1686属第三代EGFR抑制剂，用于治疗非小细胞肺癌，克服EGFR T790M突变产生的耐药性，对携带T790M+EGFR突变的NSCLC具有良好的疗效和耐受性。其市场的主要竞争对手阿斯利康(AstraZeneca)的第三代EGFR抑制剂AZD9291也获得了FDA突破性药物资格。
CO-1686是一种新型、口服、靶向共价（不可逆）的表皮细胞生长因子受体(EGFR)突变抑制剂，能够抑制关键激活突变和T790耐药突变，使野生型EGFR信号闲置。该药开发用于携带初始激活EGFR突变及主要抗性突变T790M的NSCLC患者的治疗。
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生物活性 Rociletinib (CO-1686, AVL-301)是一种不可逆的，突变选择性的EGFR抑制剂，作用于EGFRL858R/T790M和EGFRWT， Ki分别为21.5 nM和303.3 nM。Phase 2。
靶点：EGFR (L858R/T790M) EGFR (wt)
IC50：21.5 nM(Ki) 303.3 nM(Ki)
体外研究 CO-1686抑制突变体EGFR表达的细胞中的p-EGFR，IC50的范围为62 到187 nM，同时抑制EGFR磷酸化，在三个WT EGFR 表达的细胞中，IC50 > 2,000 nM。CO-1686选择性抑制NSCLC细胞表达的突变体EGFR的生长，GI50范围为7 到 32 nM，并诱导细胞凋亡。CO-1686抗性NSCLC细胞系表现出上皮间质转化的信号和对AKT抑制剂增加的敏感性。
体内研究在所有EGFR突变模型，以及人EGFRL858R-和EGFRL858R/T790M表达的转基因小鼠体内，CO-1686引起剂量依赖性的显著的肿瘤生长抑制。
合成方法 5-氟-2-硝基苯甲醚经与哌嗪缩合、乙酰化、还原制得1-(3-甲氧基-4-氨基苯基)-4-乙酰基哌嗪(4)；另用2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶经与3-硝基苯胺缩合、还原、酰胺化制得N-[3-(2-氯-5-三氟甲基嘧啶-4-氨基) 苯基] 丙烯酰胺(7)。4 和7 经缩合制得EGFR 抑制剂类抗肿瘤药CO-1686，总收率约71％ (以2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶计)。
参考资料：CO-1686 的合成[J]. 中国医药工业杂志, 2014, 45(8): 710-713。
作者: （1）赖宜生，男，教授，博士生导师，从事抗炎和抗肿瘤药物研究。（2）张姗，女，硕士研究生，专业方向：药物化学。
生物活性 Rociletinib (CO-1686, AVL-301)是一种不可逆的，选择性抑制突变型EGFR，在无细胞试验中作用于EGFRL858R/T790M和EGFRWT， Ki分别为21.5 nM和303.3 nM。Phase 2。
靶点
Target Value
EGFR (L858R/T790M)
(Cell-free assay) 21.5 nM(Ki)
EGFR (wt)
(Cell-free assay) 303.3 nM(Ki)
体外研究
CO-1686抑制突变体EGFR表达的细胞中的p-EGFR，IC50的范围为62 到187 nM，同时抑制EGFR磷酸化，在三个WT EGFR 表达的细胞中，IC50 > 2,000 nM。CO-1686选择性抑制NSCLC细胞表达的突变体EGFR的生长，GI50范围为7 到 32 nM，并诱导细胞凋亡。CO-1686抗性NSCLC细胞系表现出上皮间质转化的信号和对AKT抑制剂增加的敏感性。
体内研究在所有EGFR突变模型，以及人EGFRL858R-和EGFRL858R/T790M表达的转基因小鼠体内，CO-1686引起剂量依赖性的显著的肿瘤生长抑制。