乐伐替尼

概述作用机理药效学甲状腺癌药物药动学药物相互作用临床应用用法用量不良反应制备方法生物活性体外研究体内研究特征主要参考资料乐伐替尼试剂级价格

乐伐替尼

CAS号:417716-92-8
英文名:Lenvatinib
中文名:乐伐替尼
CBNumber:CB12484883
分子式:C21H19ClN4O4
分子量:426.85
MOL File:417716-92-8.mol

乐伐替尼化学性质

熔点 :>216°C (dec.)
沸点 :627.2±55.0 °C(Predicted)
密度 :1.46
储存条件 :-20°C
溶解度 :Soluble in DMSO (up to 20 mg/ml)
形态 :solid
酸度系数(pKa) :13.09±0.70(Predicted)
颜色 :White
稳定性 :Stable for 1 year from date of purchase as supplied. Solutions in DMSO may be stored at -20°C for up to 3 months.
CAS 数据库 :417716-92-8

乐伐替尼性质、用途与生产工艺

概述乐伐替尼(lenvatinib)，商品名:Lenvima，为一种口服多靶点酪氨酸激酶(RTK)抑制剂，除抑制促血管生成和致癌信号通路相关ＲTK外，还能够选择性抑制血管内皮生长因子(VEGF)受体的激酶活性，包括VEGF1、VEGF2、VEGF3，以及FGFR、PDGFRα、KIT和RET。该药于2015年2月13日获美国FDA批准上市，用于治疗局部复发或转移性、放射性碘难治性、进展性的分化型甲状腺癌(DTC)。
作用机理乐伐替尼是一种多靶点TKI，靶向作用于血管内皮生长因子（VEGF）受体VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3。除了它们正常的细胞功能，乐伐替尼还抑制参与病理性血管生成，肿瘤生长和癌症进展的其他TKI，包括纤维母细胞生长因子受体（FGFR）1~4，血小板衍生生长因子受体α(PDGFRα)、KIT和RET。体外试验中，其作用于VEGFR2、VEGFR3最有效，IC50分别为4nM和5.2nM，对VEGFR1作用效果稍弱，为22nM；作用于VEGFR2、VEGFR3比作用于FGFR1、PDGFRα/β选择性高10倍左右。
药效学晚期实体瘤患者Ⅰ期临床试验剂量递增研究显示:本品能显著改变循环内皮细胞(CEC)和循环祖细胞(CEP)的数量，与本药的治疗具有相关性。另一项Ⅰ期临床试验显示:肿瘤收缩和本品的生物标志物水平(VEGF，SDF1α和VEGFR2)、乐伐替尼剂量变化具有显著相关性。
甲状腺癌药物乐伐替尼（Lenvatinib）是由日本卫材株式会社Eisai研发的一种甲状腺癌药物，代码：E7080，属口服多受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂，抑制血管内皮生长因子(VEGF)受体VEGFR1(FLT1)，VEGFR2(KDR)，和VEGFR3(FLT4)的激酶活性。Lenvatinib还抑制牵连其他RTKs病理性血管生成，肿瘤生长，和癌进展除了它们的正常细胞功能，包括纤维母细胞生长因子(FGF)受体FGFR1，2，3，和4；血小板衍生生长因子受体α (PDGFRα)，KIT，和RET。
【适应症】乐伐替尼适用于有局部地复发或转移，进展性，放射性碘-难治性分化型甲状腺癌患者的治疗。
2015年2月13日，美国FDA批准的抗癌药乐伐替尼（Lenvatinib）用于治疗甲状腺癌。Lenvatinib属于多靶点酶抑制剂，可以抑制VEGFR2和VEGFR3 (vascular endothelial growth factor receptor, 血管内皮生长因子受体)。Lenvatinib商品名Lenvima。
2015年5月20日，欧洲药品管理局(EMA)批准Lenvatinib用于侵袭性、局部晚期或转移性分化型（乳头状、滤泡型、Hurthle型）甲状腺癌(DTC) 治疗。在试验中，以乐伐替尼治疗的放射性碘难治性DTC患者在疾病未进展的情况下存活的中值时间为18个月，相比之下，那些服用安慰剂的患者其存活中值时间仅为3个月。
乐伐替尼在欧洲将与拜耳的激酶抑制剂索拉菲尼（商品名：多吉美）相竞争，后者在2014年及2013年分别被EMA与美国 FDA批准治疗放射性碘难治疗性DTC。当时，索拉菲尼被报道是40年来上市用于难治性DTC的首款靶向治疗药物。乐伐替尼在瑞士、韩国、加拿大、新加坡、俄罗斯、澳大利亚及巴西的上市申请也在审评当中。
有关甲状腺癌药物乐伐替尼（Lenvatinib）的药理作用，临床评价，适应症信息由Chemicalbook的彤彤编辑整理（2015-09-22）。
药动学 1.吸收
乐伐替尼口服给药后，血药浓度达峰时间（tmax）通常在给药后1~4h。伴随食物给药不影响其吸收程度，但会减慢吸收速率，中位tmax从2h延迟至4h。对于实体瘤患者，乐伐替尼单剂量和多剂量每天给药1次，剂量范围从3.2~32mg，乐伐替尼最大血药浓度（Cmax）和体内药-时曲线下面积（AUC）随剂量成比例增加，中位积蓄指数0.96（20mg）~1.54（6.4mg）。2.分布
乐伐替尼与人血浆蛋白的体外结合范围为98%~99%（0.3~30μg?mL-1）。在体外，乐伐替尼血-血浆浓度比值范围为0.589~0.608（0.1~10μg?mL-1）。根据体外数据，乐伐替尼为P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的底物，但非有机阴离子转运蛋白1（OAT1）、OAT3，有机阴离子转运多肽1B1（OATP1B1）、OATP1B3，有机阳离子转运蛋白1（OCT1）、OCT2，或胆盐输出泵（BSEP）的底物。
3.消除
Cmax后血浆浓度呈双指数下降。乐伐替尼末端消除半衰期约为28h。
4.代谢
CYP3A是乐伐替尼的主要代谢酶之一。在人中被鉴定的乐伐替尼主要代谢途径为酶学(CYP3A和醛氧化酶)和非酶学过程。
5.排泄
单次给予放射性标记乐伐替尼至6例有实体瘤患者后10d，在粪和尿中消除放射性分别约64%和25%。
药物相互作用 1.其他药物对乐伐替尼的影响
（1）CYP3A、P-gp和BCRP抑制剂
酮康唑（400mg剂量，给药时间18d）可使乐伐替尼（第5天单剂量给药）AUC和Cmax分别增加15%和19%。
（2）4.1.2P-gp抑制剂
利福平（600mg单剂量给药）可以使乐伐替尼（24mg单剂量给药）的AUC和Cmax分别增加31%和33%。
（3）CYP3A和P-gp诱导剂
利福平（600mg剂量，给药时间21d）可使乐伐替尼（第15天24mg单剂量给药）AUC增加18%，Cmax无变化。
2.乐伐替尼对其他药物的影响
（1）CYP3A4或CYP2C8底物
乐伐替尼和CYP3A4底物咪达唑仑或CYP2C8底物瑞格列奈间没有预计中显著的药物-药物相互作用风险。
（2）CYP或UDP-葡萄糖醛酸转移酶(UGT)底物的体外研究
①乐伐替尼抑制CYP2C8、CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A，但乐伐替尼的暴露增加不会影响安全性。乐伐替尼不抑制CYP2A6和CYP2E1。乐伐替尼诱导CYP3A，但乐伐替尼的暴露降低不太可能影响疗效。乐伐替尼不诱导CYP1A1、CYP1A2、CYP2B6和CYP2C9。
②乐伐替尼直接抑制葡萄糖醛酸转移酶UGT1A1和UGT1A4，目前此发现的临床意义还不明确。乐伐替尼对UGT1A6，UGT1A9，UGT2B7或醛氧化酶表现出小或无的抑制作用。乐伐替尼不诱导UGT1A1，UGT1A4，UGT1A6，UGT1A9，或UGT2B7。
（3）药物转运系统底物的体外研究
乐伐替尼抑制OAT1、OAT3、OCT1、OCT2、OATP1B1和BSEP，目前此发现的临床意义还不明确。乐伐替尼对OATP1B3显示有小或无抑制作用。
临床应用 1.晚期放射性-碘难治性分化型甲状腺癌
2.晚期或转移性肾细胞癌
用法用量推荐剂量为24mg，po，qd，可与食物同服，持续服药直至疾病进展或不可接受毒性的发生。每日同一时间服药。如果漏服且超过12h，跳过此剂量，按下次服药时间服药即可。
严重肝肾功能损伤患者(CLcr＜30mL?min-1):本品的推荐剂量为14mg?d-1。图1为乐伐替尼
不良反应乐伐替尼最常见的不良反应有高血压、疲劳、头痛、关节痛、肌肉痛、食欲降低、呕吐、手足综合征、腹痛等。此外，可引起肝损伤、肾损伤、心衰、血栓、蛋白尿、胃肠穿孔等严重不良反应;还可能具有生殖毒性和胚胎毒性。
制备方法 1.以3-氯-4-氨基苯酚(1)和氯甲酸苯酯(2)为起始原料，在吡啶催化下经酰化反应得到N-(2-氯-4-羟基苯基)氨基甲酸苯酯(3)，3与环丙胺发生酰胺化反应得到1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙脲(4)，4与喹啉衍生物5经O-烃化反应后再与甲磺酸成盐得到乐伐替尼。合成路线如下所示。

图2为乐伐替尼的合成路线图1 2.以2-甲氧基-4-氨基苯甲酸甲酯为起始原料，经缩合、高温环合、氯代及氨解4步反应制得中间体4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(6);以4-氨基-3-氯苯酚为起始原料，经酰化、成脲2步反应制得中间体1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲(10);中间体6和10经亲核取代反应得到目标化合物乐伐替尼。

图3为乐伐替尼的合成路线图2
生物活性 Lenvatinib (E7080)是一种多靶点抑制剂，作用于VEGFR2(KDR)/VEGFR3(Flt-4)最有效，IC50为4 nM/5.2，对VEGFR1/Flt-1作用效果稍弱，作用于VEGFR2/3比作用于FGFR1， PDGFRα/β选择性高10倍左右。Phase 3。
体外研究 E7080有效抑制血管生成，也显著抑制VEGF/KDR和SCF/KIT信号通路。根据体外受体酪氨酸和丝/苏氨酸激酶实验, E7080抑制Flt-1, KDR, 和Flt-4 时，IC50分别为22, 4.0 和5.2 nM。除了这些激酶, E7080也抑制FGFR1和PDGFR 酪氨酸激酶，作用于FGFR1, PDGFRα 和PDGFRβ时，IC50分别为46, 51和 100 nM。 E7080 分别作用于由VEGF和VEGF-C刺激的HUVECs，有效抑制VEGFR2和VEGFR3磷酸化，IC50分别为0.83 nM和0.36 nM。最新研究显示用 1 μM 和10 μM E7080 处理，通过抑制FGFR和PDGFR信号通路，而明显抑制细胞迁移和入侵。
体内研究 E7080按30和100 mg/kg剂量口服给药处理 H146 移植瘤模型，抑制H146肿瘤生长，这种作用存在剂量依赖性，按100 mg/kg剂量时导致肿瘤衰退。而且, E7080按 100 mg/kg剂量处理，比VEGF抗体和Imatinib处理，更加降低微脉管密度。
特征 E7080是口服有效的多靶点激酶抑制剂。
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