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1454846-35-5

中文名称 劳拉替尼(PF0643922)
英文名称 Lorlatinib (PF-06463922)
CAS 1454846-35-5
分子式 C21H19FN6O2
分子量 406.413
MOL 文件 1454846-35-5.mol
更新日期 2024/03/28 09:07:34
结构式 1454846-35-5 结构式

基本信息

中文别名 罗拉替尼
洛拉替尼
劳拉替尼
劳拉替尼3922
3922劳拉替尼
劳拉替尼/洛拉替尼
劳拉替尼 劳拉替尼
PF3922/劳拉替尼
化合物LORLATINIB
劳拉替尼(PF0643922)
英文别名 140539
CS-1727
Loratinib
EOS-60936
Lorbrena.
PF0643922
PF6463922
PF 6463922
PF-6463922
Lauratinib
所属类别 生物化工:蛋白酪氨酸激酶

物理化学性质

熔点 184-187°C
沸点 675.0±55.0 °C(Predicted)
密度 1.42±0.1 g/cm3(Predicted)
储存条件 Hygroscopic, -20°C Freezer, Under inert atmosphere
溶解度 氯仿(微溶)、乙酸乙酯(微溶)
酸度系数(pKa) 6.05±0.40(Predicted)
形态 固体
颜色 白色至灰白色
稳定性 吸湿性
InChI InChI=1S/C21H19FN6O2/c1-11-15-7-13(22)4-5-14(15)21(29)27(2)10-16-19(17(8-23)28(3)26-16)12-6-18(30-11)20(24)25-9-12/h4-7,9,11H,10H2,1-3H3,(H2,24,25)/t11-/m1/s1
InChIKey IIXWYSCJSQVBQM-LLVKDONJSA-N
SMILES [C@@H]1(C)C2=CC(F)=CC=C2C(=O)N(C)CC2=NN(C)C(C#N)=C2C2C=C(C(N)=NC=2)O1

安全数据

危险性符号(GHS)
GHS08
警示词 警告
危险性描述 H341-H373
防范说明 P260-P314-P501-P201-P202-P281-P308+P313-P405-P501

常见问题列表

简介
劳拉替尼(PF-06463922)是美国辉瑞(Pfizer)公司通过对克唑替尼(Crizotinib)改造的ALK抑制剂,该药物2014年进入临床试验,用于肺癌的治疗,主要针对第一代ALK抑制剂克唑替尼耐药和第二代ALK抑制剂色瑞替尼(Ceritinib)和艾乐替尼(Alectinib)耐药的非小细胞肺癌患者。
适应症
2017年4月27日,辉瑞公司宣布其新一代ALK/ROS1抑制剂劳拉替尼被FDA授予突破性药物资格,用于既往接受过一种或多种ALK抑制剂治疗,治疗后疾病进展的、ALK阳性、转移性NSCLC。
药理作用

劳拉替尼是一种ALK抑制剂。ALK 是一种受体酪氨酸激酶,属于胰岛素受体超家族,与白细胞酪氨酸激酶具有高度同源性。1994 年,ALK 首次以NPM1-ALK融合基因的形式在间变性大细胞淋巴瘤(large-celllymphoma,ALCL)中被发现。ALK 基因位于人类染色体2p23,编码1620 个氨基酸的多肽,经过翻译后修饰,生成200~220 kDa 的成熟ALK 蛋白。ALK 由1030 个氨基酸组成的胞外配体结合域、跨膜域及胞内酪氨酸激酶结构域组成。ALK 在各个物种中均高度保守,在成人大脑中表达的ALK被认为在神经系统的发育和功能中扮演重要角色ALK 在小肠、睾丸、前列腺及结肠中也有表达,但其在正常淋巴组织、肺及其他组织中不表达。ALK 可激活多个细胞内信号通路,包括磷脂酶Cγ,JAK 激酶、信号转导和转录激活因子(signaltransducer and activator of transcription-3,STAT3)、磷脂酰肌醇-3- 激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammaliantarget of rapamycin,mTOR)及丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)等,参与调节细胞生长、转化及抗细胞凋亡。

用途
劳拉替尼应该算是第三代ALK抑制剂,可抑制克唑替尼耐药的9种突变,具有较强的血脑屏障透过能力,入脑效果较强,特别适合对其他ALK耐药的晚期NSCLC患者。劳拉替尼携带EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌,可以接受众多EGFR抑制剂治疗,比如第一代药物易瑞沙、特罗凯、凯美钠,第二代药物阿法替尼、达克替尼,第三代药物奥西替尼(AZD9291)——这些靶向药的有效率高达70%甚至更高,副作用也不大,是这类患者的治疗首选。
晚期非小细胞肺癌治疗药物
携带EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌,可以接受众多EGFR抑制剂治疗,比如第一代药物易瑞沙、特罗凯、凯美钠,第二代药物阿法替尼、达克替尼,第三代药物奥西替尼(AZD9291)——这些靶向药的有效率高达70%甚至更高,副作用也不大,是这类患者的治疗首选。同理,携带ALK融合突变、ROS-1融合突变的晚期非小细胞肺癌、间变大B细胞淋巴瘤、小部分胶质瘤、小部分肉瘤患者,可以接受众多的ALK抑制剂治疗,比如第一代药物克唑替尼,第二代药物色瑞替尼、艾乐替尼、布加替尼(AP26113),第三代药物劳拉替尼等——这些靶向药的有效率高达80%甚至更高,副作用也不大,是这类患者的治疗首选。
2017年4月27日辉瑞宣布,FDA授予其新一代ALK/ROS1酪氨酸激酶抑制剂Lorlatinib“突破性药物”的称号,用于二线治疗ALK(间变性淋巴瘤激酶)阳性的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。
辉瑞全球产品开发部,医学博士梅斯罗斯伯格说道:“这项研究证实了Lorlatinib对于治疗ALK阳性且治疗后进展的非小细胞癌NSCLC患者存在非凡潜力,为癌症患者提供了一个重要的治疗选择。辉瑞对于Lorlatinib的快速研发也体现其致力于靶向治疗,极大地满足患者的需求。我们期待与FDA加速审批这种疗法。”
FDA此次的认定是基于lorlatinib的I/II期研究数据。
生物活性

劳拉替尼,Lorlatinib (PF-6463922)是一个强效的,双重 ALK/ROS1 的抑制剂,对ROS1, ALK (WT), 以及ALK (L1196M)的Ki分别为<0.02 nM, <0.07 nM, 和0.7 nM。PF-06463922 可诱导凋亡。

靶点
TargetValue
ROS1
(Cell-free assay)
<0.02 nM(Ki)
ALK
(Cell-free assay)
<0.07 nM(Ki)
ALK (L1196M)
(Cell-free assay)
0.07 nM(Ki)
LTK (TYK1)
(Cell-free assay)
2.7 nM
FER
(Cell-free assay)
3.3 nM
体外研究

PF-06463922对ALK和大量ALK临床突变型表现出显著的细胞活性,IC50范围为0.2 nM-77 nM。在含有SLC34A2-ROS1 融合物的HCC78人NSCLC细胞和表达人CD74-ROS1的BaF3-CD74-ROS1细胞中,PF-06463922显著抑制细胞增殖,并诱导细胞凋亡。 在含有非突变型ALK或突变型ALK融合物的NSCLC 细胞中,PF-06463922也表现出有效的生长抑制活性,并诱导细胞凋亡。

体内研究
在大鼠体内,PF-06463922显示出低血浆清除率,适度的分布容积,合理的半衰期,对低P-糖蛋白1介导的外排敏感性低,且生物利用度为100%。在体内,表达人CD74-ROS1 和 Fig-ROS1的NIH3T3异种移植模型中,PF-06463922表现出细胞减少性抗癌作用,通过抑制ROS1磷酸化和下游信号分子,以及对肿瘤中细胞周期蛋白D1的抑制发挥作用。在负荷肿瘤移植物,过表达EML4-ALK,EML4-ALK-L1196M,EML4-ALK-G1269A,EML4-ALK-G1202R 或NPM-ALK的小鼠体内,PF-06463922也表现出显著的抗肿瘤活性。

图谱信息

劳拉替尼(1454846-35-5)质谱(MS)劳拉替尼(1454846-35-5)核磁图(1HNMR)

劳拉替尼价格(试剂级)

报价日期产品编号产品名称CAS号包装价格
2024/01/16S7536劳拉替尼(PF0643922)
Lorlatinib?(PF-6463922)
1454846-35-55mg1056.51元
2024/01/16S7536劳拉替尼(PF0643922)
Lorlatinib?(PF-6463922)
1454846-35-525mg3169.53元
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英文名称:(R)-26-Amino-55-fluoro-11,4,7-trimethyl-6-oxo-11H-3-oxa-7-aza-2(3,5)-pyridina-1(4,3)-pyrazola-5(1,2)-benzenacyclooctaphane-15-carbonitrile
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